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12第一节我国GMP对生产管理的要求第六十六条生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。第六十七条每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。3第六十八条批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。第六十九条在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。4第七十条为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：1.生产前应确认无上次生产遗留物；2.应防止尘埃的产生和扩散；3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施；4.生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；5.每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；6.拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥。药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。5第七十一条根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。6第七十二条产品应有批包装记录。批包装记录的内容应包括：1.待包装产品的名称、批号、规格；2.印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；3.待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；4.已包装产品的数量；5.前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本)；6.本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；7.生产操作负责人签名。7第七十三条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。8国家食品药品监督管理局的相关负责人通报了欣弗不良事件的调查检验结果。经调查，安徽华源生物药业有限公司2006年6月到7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）改变了灭菌温度，有101度、102度、104度不等，灭菌时间也相应地缩短了1分钟、2分钟、3分钟、4分钟不等，而且还增加灭菌柜装载量。小案例9第二节生产操作规程一、生产操作中的主要规程和指令生产管理文件是指生产管理中的工作标准，包括：生产工艺规程岗位操作法标准操作规程10（一）生产工艺规程1、概念生产工艺规程是药品生产和质量控制中最重要的文件，是规定生产所需要原料和包装材料等的数量、质量，以及工艺、加工说明、注意事项、生产过程控制的一个或一套文件，是企业组织和指导生产的重要依据，也是技术管理工作的基础。112、格式和内容生产工艺规程虽没有千篇一律的格式，但从GMP要求和实践来看，通常原料药的生产工艺规程按每一品种编制，制剂除可按品种编制外，也可按剂型编制通用的生产工艺规程，然后再按具体品种的特性编制产品的生产工艺规程，涉及通用部分可只体现文件号。一般生产工艺规程由以下几部分组成：（1）概述封面与首页封面上应明确本生产工艺规程是某一产品或某一剂型的生产工艺规程，明确编制人、审核人、批准人签字及日期，明确批准执行日期。目录生产工艺规程可分若干单元，每一单元可细分，目录中应注明单元标题及所在页码。（2）正文正文是生产工艺规程的核心部分，应根据本企业的产品和GMP的要求来分别制订原料和制剂的生产工艺规程。P225-226（3）补充部分指附录和附页，一方面对正文内容所作的补充，另一方面是用以帮助理解标准的内容，以便于正确掌握和使用。123、工艺规程编制中应注意的事项(1)内容全面。如从药品批准文件到生产控制的方法、各种质量标准直至该品种工艺规程变更的登记等。(2)有较多内容相同或重复时，可采取将相同内容汇编等形式，集中为一个或几个文件，工艺规程中可只体现版本号或文件号等。(3)以体现生产方法为原则，不必过细；但可形式多样，以实用、能作为其他文件的重要依据为原则。134、修订与更改工艺规程一经批准，不得任意改动，各级操作人员和管理人员都应严格执行。对不符合工艺规程的指令或无批准手续变更操作的指令，操作人员应该拒绝执行。生产工艺规程一般3～5年修订一次。14（二）岗位操作法1．概念岗位操作法是对各具体生产操作岗位的生产操作程序、技术、质量管理等方面作进一步详细要求，是生产工艺规程的具体体现。152．格式和内容岗位操作法内容虽不同于工艺规程，但也可分为概述、正文和补充部分，其中概述、补充部分参考前述工艺规程，正文内容有不同的侧重。原料药和制剂的格式和内容：p22716（三）标准操作规程（SOP）1、概念标准操作规程也称SOP，是经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法，也就是对某项具体操作所作的书面文件。172、SOP的内容与格式①操作名称。②编号、颁发部门、生效日期。③所属生产(或管理)部门、产品、岗位、适用范围。④操作方法(或工作方法)及程序。⑤采用原辅材料(中间产品、包装材料)的名称、规格。⑥采用工器具的名称、规格及用量。⑦操作人员。⑧附录。⑨附页。18二、生产操作中规程和指令的编制（一）编写程序1、准备阶段2、组织编写3、讨论初审4、专业审查5、修改定稿6、审定批准19（二）变更与修订（三）培训与实施（四）编制文件注意的事项名称计量单位20第三节批生产记录一、编制原则（一）体现剂型的特点（二）格式应经过批准（三）具有质量的可追踪性21二、内容p229-230三、格式四、填写五、保存22第四节批包装记录一、药品质量与包装的关系（一）内因（二）外因1、光线2、温度3、氧气4、湿度5、微生物6、其他23二、药品包装的作用（一）保护药品（二）方便使用（三）保证药品的可靠性（四）便于流通（五）构成商品24三、容器四、包装材料和容器质量标准制定的原则五、药品包装材料、容器的管理六、标签、说明书和标志物的管理P232-23925七、批包装记录管理（一）批包装指令p239（二）批包装记录的内容p239-24026八、包装注意事项(1)同一车间同时有数条生产线进行包装时，应有防止混淆的措施，或有明显的隔离栏等。(2)每个包装线现场应挂牌明示包装物名称、批号。(3)包装车间使用的润滑油、粘贴剂、清洁剂、油墨等应分别定点放置，并且有明显标记显示，以免用错。(4)药品零头包装最多可以2个批号合为一箱，合箱外应标明箱内所有批号，并且填写装箱记录。27第五节防止混淆的措施一、混淆的概念混淆指一种或一种以上的其他原辅料或成品与已标明品名的原辅料或成品相混。俗称“混药”。28常见的混淆包括：原料与原料成品与成品标签与标签有标志的与未标志的已包装的与未包装的已灭菌与未灭菌的混淆等。29二、混淆产生的原因(一)生产区域和厂房：生产区域过于狭小，同一区域有不同规格、品种、批号的产品同时生产；物流不合理，生产线交叉；非生产人员进入等造成无意或有意的混淆。(二)设备：生产中使用的设备、容器无状态标志，清场不彻底等造成混淆。30(三)物料：原辅料、包装材料、半成品、中间体等无明显标志，放置混乱，散装或放在易破损的包装中，印刷性包装材料管理不善等。(四)人员：生产人员未经培训上岗，工作责任心不强，压力过大，操作中随意性大等原因造成。(五)制度：管理制度不健全，或执行不力，无复核、统计、监督等。31三、防止混淆的措施（一）生产批次管理1、批的概念在规定期限内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。2、批号的编制方法p241323、批号的确定①注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的。②粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的。33③冻干粉针以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内所生产的。④固体半固体(中西药)在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的。⑤液体制剂在灌装(封)前经最后混合的药液所生产的。34⑥中药液体制剂及膏滋、浸膏、流浸膏以灌装前经同一台混合设备，最后一次混合的药液所生产的。⑦连续生产的原料药在一定时间间隔内生产，在规定限度内的。⑧间歇生产的原料药由一定数量产品，经最后混合所得，在规定限度内的。35（二）生产操作管理1．生产区域专一不同品种、规格的生产操作包括不同批号的操作不能在同一生产操作间同时进行，有数条包装线同时进行包装时，应有一定的间隔距离，并采取适当的有效的隔离措施。2．生产前要检查应该认真检查、核对生产指令、物料，应确认生产环境无上批生产的遗留物，确认设备、容器等已洁净或已灭菌，生产结束已做好清场工作。363．人员要控制4．工序衔接合理生产流程应顺向布置，防止交叉污染，缩短生产区与原料、成品存放区的距离，控制生产过程的时间，减少可能存在的微生物的污染。5．状态标志要明确37（三）清场管理1、清场的概念是指在药品生产过程中，每一个生产阶段完成后，由生产人员按规定的程序和方法对生产过程中所涉及的设施、设备、仪器、物料等作一清理，以便下一阶段的生产。2、清场的范围383、清场工作的内容物料的清理文件的清理清洁卫生4、清场工作的规程5、清场记录39第六节生产过程的管理生产过程实际上包含了二个过程:一是物料的加工过程，即原辅料→加工→成品入库的过程；二是文件的传递过程，即从生产指令开始，下发各种批生产文件，完成各种批生产记录，最后逐级上报汇总。40一、生产指令的下达1、241二、生产前的准备1．各工序向仓库、车间中间站或上工序领取原辅料、半成品(中间产品)、包装材料等，应有专人验收，记录登帐，并办理交接手续。通过查验代号、名称、批号、清点数量等，确认收到物料的品种、批号和数量准确无误。剧毒物的领料应有特殊的规定，应符合国家的有关规定。2．对有些影响制剂和原料药质量的原辅料，在质量、批号有所改变时，应进行产前小样试制，凭小样合格报告，经有关部门批准才能投入正式生产。423、生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况、管理文件等进行检查，并记录检查结果。检查内容主要为：（1）生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要求。（2）上一班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字，未取得‘‘清场合格证’’不得进行下一步生产。（3）对设备状况进行严格检查，检查合格并挂上“合格”标牌后才能使用。正在检修或停用的设备应挂上相应的标志。所有的工具、容器、设备是否已按清洗SOP完成并符合标准。（4）对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表要进行必要的检查、校正，符合规定以后才能使用。对超过计量检查周期的计量设备不能使用。（5）检查与生产相适应的相关文件，记录(如工艺规程、SOP、批生产记录等)是否齐全、准确。（6）对所用原辅料、半成品(中间体)进行核对，准确无误后方可使用。43三、生产过程中的工艺管理1．所有的岗位操作必须严格执行工艺规程、岗位操作法或SOP的规定，不得擅自改动。2．无菌产品的药液从配制到灭菌(或除菌过滤)的时间间隔要有明确的规定，如大容量最终灭菌注射液，一般规定从配制到灌装4h内完成，灌装完到灭菌6h内完成。最终灭菌的小容量注射剂应在24h内完成配制、灌封、灭菌的过程。非无菌的液体制剂也应在规定时间内完成配制、灌装的过程。3．直接接触无菌药品的包装材料，设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应有规定。如瓶子经灭菌后贮存时间不超过2天，超过时间尚未用完的瓶子，需要灭菌或重新清洗灭菌。444．各工序生产