GMP生产管理

1药品生产管理21、概述1.1药品生产管理全过程包含三个主要管理系统：物料管理系统生产管理系统质量管理系统生产管理系统是最关键、最复杂的环节。31.2GMP的三项重点〈1〉减少人为差错到最低限度；〈2〉防止药品受到污染，交叉污染和混淆；〈3〉建立药品生产全过程的QAS.确保药品质量。41.3GMP的QAS1.3.1QAS的四项基本要素1.3.1.1组织结构（1）设置原则—必须与企业QAS相适应；（2）设置要求—药品生产全过程中所有活动落实到部门、岗位；（3）设置内容—落实机构，职能分配，明确职责，连接关系等；5（5）隶属关系—企业负责人职能可以委托，职责不能委托；（6）中药人员—关键岗位人员的中药专业知识。例1企业负责人主要质量职责：*质量方针的确定并实施，保证质量体系的有效运行；*决定成品出厂；*确定验证结果；*确定自检结果；*确定培训教育结果；*组织对企业QAS的评定；*GMP有关工作的决策等6例2、生产管理部门负责人*保证生产过程处于受控状态。如：下达批生产指令并组织生产，批生产记录的编制与管理，物料的供应与保管，工艺、设备、及清洁的确认，生产工艺卫生管理，过程监控。例3、质量管理的三项主要职能*质量监督—在规定工作任务内的质量检验和检查；*质量协调—调解有关质量方面的争议或体系运行中出现的问题；*质量审核—审核所有质量活动是否符合［规范］要求。71.3.1.2过程（1）［规范］明确规定了“药品生产全过程”；（2）该过程在产品质量全过程中的位置：产品质量全过程质量全过程质量产生阶段—————市场调研，产品开发质量形成阶段—————药品生产，过程监控质量实现阶段—————产品上市，用户反映8（3）生产过程区分：物料采购验收入库加工制造药品生产全过程过程监控药品生产过程质量审批贮存发运等有关控制的所有作业91.3.1.3程序工作程序是以程序文件体现，程序文件是以文件形式规定了如何实现质量目标的途径，方法和手段。企业应建立完整的体系文件，实施有效的现场管理。10（1）文件系统文件标准记录技术标准管理标准质量标准生产管理验证管理工艺规程质量管理销售管理环境标准物料管理设备管理设备标准卫生管理教育管理能源标准文件管理人员管理等等工作标准过程记录、帐、凭证、标志、总结等岗位SOP岗位责任制11（2）文件含义*技术标准—以“物”为主要对象；是一项政策性很强的技术法规，是正确操作和监控的依据。*管理标准—以“事”为主要对象；*工作标准—以“人”为主要对象；是下达任务、传递信息的主要方式和正确执行标准的具体规定。*记录—是反映执行过程的主要凭证。12（3）关系产品（物）工艺规程技术标准技术、物料、质量工作标准管理标准（岗位—人）生产、设备、卫生(事）［SOP］［SMP］13*文件关系示例质量管理规程：留样观察SMP质量审核SMP质量检验SMP过程监控SMP实验室SMP质量档案SMP变更控制SMP取样SMP………*取样SMP共性内容：全场取样范围，取样原则，通过取样量，取样条件，取样证（样张），取样记录等。14*取样SOP个性内容对不同物料、中间产品、成品规定不同的SOP，应突出5W1H内容。关系：取样量—对取样的规定取样SOP—对取样人员操作的具体规定取样记录—落实取样工作（QAS)运行审核或监督—考核取样工作（QAS）有效运行15（4）文件认可标准*[规范]所有质量活动都有书面规定*文件内容满足[规范]要求………….完整性*文件执行者都能得到了培训*实施者都能严格执行文件…………实用性*有准确地执行结果记录*偏差能及时处理并记录…………….可追溯性*药品生产全过程能得到有效的控制*GMP的QAS能有效运行…………….有效性16（5）文件全过程管理内容前期准备…起草…审批…印发…执行…监督…修订…撤销…回收…归档基础文件：1）文件全过程管理SMP2)文件统一编号（附封面或表头样张）17(6)文件管理意义1、确立文件…GMP软件工作的静态表现；2、执行文件…药品生产全过程的动态表现；3、执行情况…记录、审核反映；4、执行结果…产品质量反映。181.3.1.4资源QAS的资源包括厂房、设施、设备、物料、人力等。（1）必须符合GMP要求；（2）经验证确认19GMP总体要求：内容重要性要求人员主体训练有素，管理有序硬件基础符合[规范]要求，经验证确认软件保证文件项目齐全、内容完整；可操作性强201.3.2质量保证体系运行1.3.2.1运行关键—把文件规定的职责和内容，按分工落实到各职能部门和岗位；*职能分配内容：一方面是客观展开的质量活动-[规范]规定的内容；一方面是人为设置的职能部门-企业组织机构。*职能分配原则：一个职能部门可以负责或参与多项质量活动；一项质量活动不要有多个职能部门来负责211.3.2.2运行手段—充分运用QAS的运行机制，协调和推进各职能部门和岗位的质量活动，达到预期效果，实现QAS的总体功能；1.3.2.3运行实质—有效的实现全部质量活动，并达到预期目的。221.3.3质量保证体系的意义（1）明确过程的范畴，可集中精力抓重点；（2）落实机构、岗位、资源，人员训练有素；（3）完整的文件系统；（QAS的建立）（4）严格执行标准，认真记录；（QAS的运行）（5）全过程的监控，发现问题及时纠偏；（QAS的有效运行）（6）实现GMP的目标—保证药品质量的安全、有效。232、生产管理生产管理生产管理文件生产流程管理生产过程管理工艺规程生产准备偏差管理批准文件流程图标准文件物料现场物料平衡中间库管理岗位操作法或生产操作状态标志管理标准操作规程投料制剂包装批号管理防污染、混淆批生产记录生产结束作用形式管理清场结料流转记录工艺用水管理24其它管理验证卫生培训文件物料厂房、设施管理管理管理管理管理管理生产管理要求：《1》确保按现行经批准的文件进行生产；《2》确保药品生产全过程受控；《3》确保最终产品质量安全、有效。252.1生产文件管理2.1.1生产文件作用药品生产过程中，同时包含了两种本质区别的传递过程，即文件传递过程和物料传递过程，在传递过程中是通过对文件的控制来实现对物料的控制。26*药品生产传递过程[图示]控制文件物料严格文件管理指令、标准原、辅、人员培训上岗SOP、合格证包及时、准确填写岗位生产记录中间产品认真复核签名过程监控记录严格审核程序批生产记录成品审批签证文件批检验记录控制传递272.1.2生产管理主要文件2.1.2.1工艺规程（1）含义：[规范]附则85条“规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件”。（2）内容：[规范]62条品名，剂型，处方、生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。28（3）提示：*药品的批准文件—编制工艺规程的依据药品标准体现了两层保护含义对企业知识产权的保护对消费者权益的保护*药品批准标准——工艺规程——批生产记录需一一对应29*规范的工艺流程图•物料——工艺流程的主体，圆形图示；•工序——物料必经的加工步骤，长方形图示；•物流——工艺流程中物料的流向，箭线图示；•《检测》——工序管理点，菱形图示。（箭线边）30*工艺流程图的作用•产品加工途径、流向清晰、明了，是厂房设计的依据；•可画出设备、管道工艺流程图，明确生产过程中设备、管道要求等；•标出洁净度级别，进行有效控制；•标出工序管理点、计量管理点、过程监控点、明确需要重点控制的工序操作和检测的中间产品；•编制生产作业计划、检测计划、核算生产能力、估算物料平衡及编制工艺验证方案等。31*完整的质量标准质量标准体系药品标准原料标准辅料标准中间产品包装标准国家（地方）国家、行业、国家、行业、国家、行业、国家、行业、药品标准药品标准药品标准药品标准药品标准化中生化中生药食工药制包包包包学成物学药物用用艺材造装装装装药药制药材制辅辅用前中半装材规品品品原品料料水处间成璜料格等料原理产品料炮品制品32*质量标准完整的含义：《1》标准栏目完整---五大类标准延伸到各小栏目；《2》标准项目完整---每个标准检测项目、指标要完整；《3》标准内容完整---含取样、检验SOP、判断、结论、复验、误差、处理等。33*适用的内控标准内控标准制订：原则指标值高于（等于）法定标准指标值经过验证或稳定性试验制定内容增加检测项目提高控制指标值要求全面性适用性34*注意•内控标准是企业执行的唯一标准•内控标准是质量管理部门的主要职责•内控标准针对检品的整体而言。35*适宜的储存条件面积和空间---与生产规模相适应洁净度级别---与生产要求相一致生产过程中至少有三个环节的贮存间生产前的备料间生产中的暂存间生产后的待验库特殊要求物料、中间产品、成品按规定条件贮存36*准确的处方配比量1.中药制剂---中药制剂标示量大部分以每剂量（每单位）的相当于净药量来衡量。净药（净料、炮制品、净粉）2.化学药制剂—按规格标准100%（标示量）投料。3.其它按标准规定投料*明确的操作要求工艺参数定量化、重点操作复核、过程监控全面化。*合理的工序收率---收率指标与限度范围、计算公式单位换算、物料平衡与超差处理等。37（4）要求•（1）工艺规程的完整性；•（2）突出专属性内容；•（3）参照文件要合理；•（4）品种多，工艺简单，相同部分可编通则。382.1.2.2岗位操作法或标准操作规程（1）含义：[规范]附则85条“经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法”。（2）内容：[规范]62条*岗位操作法：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。39*标准操作规程：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。（3）提示：数量---产品品种×岗位数方式---独立SOP，与批生产记录结合格式---“通则”与“专属”结合。40（4）要求*通俗易懂，指令明确，便于执行，易于操作；*总则与细则的关系，（工艺规程-深化、细化、补充-SOP)*人员素质决定SOP内容繁简；*结合企业实际，可操作性强，5W1H内容清晰、明了。412.1.2.3批生产记录（1）含义：[规范]附则85条“一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关情况”。（2）内容：[规范]62条“产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者得签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录”。42*含义和内容体现三种情况：（1）岗位生产记录—各生产岗位或工序的生产记录。（2）制造生产记录—待包装品前所有岗位生产记录（含前处理）；（3）全过程生产记录—前处理工段制造工段，包装工段所有岗位生产记录。43（3）批生产记录作用：*批产品质量审计主要文件；*追溯质量问题的信息来源；*质量回顾性评价提供数据；（4）形式：*空白记录与SOP分开；*记录上有部分控制参数；*SOP与记录合一。442.1生产管理主要文件*批生产记录是一个批次药品生产过程的完整记录，具体可包含指令、操作、标志、监控、检验、审核、其它等部分。《1》指令部分---批生产指令，批包装指令，其它操作指令等；452.1生产管理主要文件《2》操作部分---批生产记录，批包装记录，其它操作记录，以及配料单、物料平衡单等；《3》标志部分---清场标志，清洁、卫生标志，生产过程标志以及厂房、设备、物料、器具、操作等状态标志；《4》监控部分---现场环境、卫生监控记录，工艺检查记录、生产检查记录以及清场合格证、卫生合格证、生产许可证等；462.1生产管理主要文件《5》检验部分---原料、辅料、包装材料、中间产品、成品、工艺用水的检验报告；《6》审核部分---生产、技术部门审核记录，质量检验部门审核记录，质量管理部门终审记录，成品放行单等；《7》其它---本批不合格处理，异常情况处理等记录。47