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应用ICHQ9理念，基于风险创建验证体系的探讨上海安必生制药技术有限公司陈柏林2内容提纲引言简介ICHQ9提及的几个风险分析工具验证体系创建（文件示例）知己知彼：FDA及ICH推行风险管理的动因小结及讨论几个行业内的新动态：ICH发布附加的Q8/Q9/Q10考虑重点2011年11月在塞维利亚进行的ICH质量工作会议完成了此文件；这是2011年6月发布的《ICHQ8/Q9/Q10的实施》文件的细化和补充。2011年ICH发布Q11《原料药研发和生产指南》。共27页，第1到第9章节是要求，从第17页开始为5个举例说明。举例1：物料特性和工艺参数与原料药的关键质量属性；举例2：用质量风险管理的方法来支持整个生命周期的工艺参数管理；举例3：生物技术产品单元操作的设计空间介绍；举例4：适当的起始物料选择；举例5：选择关键质量属性的控制因素。内容链接：几个行业内的新动态：FDA发布Q8/Q9/Q10实施文件2011年11月美国FDA发布Q8/Q9/Q10工业指南问答（R4）；该问答是由ICH质量执行工作组设计；也同步在欧洲和日本公布。内容链接：FDAGuidanceforIndustryQ8,Q9,andQ10QuestionsandAnswers(R4).几个行业内的新动态：WHO使用风险管理检查API通常对API的检查的GMP标准是ICHQ7；2011年WHO制药通讯报道WHO利用风险管理的原则来选择检查的重点、频率和持续时间；该报道并建议制药企业据此确定自己的方案优先次序；内容链接：几个行业内的新动态：PIC/S建议GMP检查员使用简单灵活的质量风险方法决定检查频率和检查范围PIC/S今年初发布PI037-1文件，旨在为GMP检查员提供简单灵活的质量风险管理工具，用于帮助其决定检查频率和范围；该文件采用的是基于质量风险评估的概念，预先评估生产过程可能对患者、消费者、动物和药物使用者带来的风险；文件要求检查员在现场检查后立即填写简单的两页工作表。该工作表的设计符合ICHQ9；暂不建议用于新车间的首次检查和紧急检查。内容链接：几个行业内的新动态：ISPE发布确认细则文件：2011年，ISPE发布确认细则文件，“基于科学和风险的设施、系统及设备的确认”。为一个综合性文件，116页。其重点内容是：基于科学的质量风险管理；产品和工艺理解；规格和确认的灵活方法；专注于达到设计初衷；澄清质量部门和工程部门的作用和责任对供应商的杠杆作用。同年早期发布调试和确认细则文件，“将风险管理应用于调试和确认”。综合性文件，131页。第5章节“质量风险管理”。内容链接：创建针对无菌工艺车间的验证体系？创建针对无菌工艺车间的验证体系？•不能班门弄斧，无需在这里重复的概念：–GMP；–验证；–ICHQ9的来历、内容；–生产车间装备的组成、原理、功能；–生产车间的相关验证内容。引子相关的几个483案例•某中国冻干制剂药厂，冻干机上料为托盘方式，手工上料。第一次PAI检查时发现未对该区域进行浮游菌监测，给予483之后客户完成整改。第二次检查时发现：–该浮游菌收集器安装在冻干机大门顶部，靠近房间高效过滤器；–操作员解释这是为了不妨碍手工装卸料；–在客户对中国国内市场销售的13批产品生产过程中，该部分浮游菌收集取样分析数据一直合格。––––引子相关的几个483案例•还是该中国冻干制剂药厂，第二次检查时发现：–在从灌装机向该转移层流车转移托盘时，盛有半加塞西林瓶的托盘经常会暴露在ISO7级环境下；分装机停机时，操作员等待新的满盘托盘时该暴露时间更长；–烟雾测试显示，在操作员从层流车向冻干机转移托盘时，ISO7级区域的空气经常进入冻干机。––––引子相关的几个483案例•做**无菌制剂的某中国制药厂，每半个月就对整个洁净室进行一次甲醛消毒，其房间的环境监测数据始终维持在很良好的水平上。但无菌生产取样多次发现染菌，现场调查发现：–每次运行灌装生产前，并未对胶塞料斗和加塞槽进行灭菌；–操作员手工添加胶塞，并在分装过程中重复伸手穿越软帘，使用镊子辅助胶塞下料；–胶塞料斗附近设有沉降菌取样台，但没有浮游菌检测取样。––––引子相关的几个483案例•还是这家药厂，在考察人员更衣和洁净室行为规范时。现场调查发现：–操作员更衣时，手消毒之后先裸手打开无菌服包装，并裸手取出无菌服及完成穿着，之后戴上手套，再次手消毒之后进入B级区域；–操作员护目镜使用前并不灭菌，且多批次使用，并无支持可以多次使用的数据；也没有建立目检方案和建立目检的最长允许时间。–解决方法：修改SOP，戴手套后取穿无菌服。选择合适的护目镜，并在使用前灭菌；设计一个目检确认方案并制订最长允许时间。–这样就够了吗？引子一个水系统的热点问题•国外药厂的WFI储存和分配系统很少消毒，或至少其消毒频率大大小于PW系统。微生物要求更严格的反而消毒频率更低？–长期的高温循环本身就起到巴氏消毒的同等效果；参考下表，常见细菌的致死温度与时间：–FDA&ISPE都赞同此话：“如果工艺用水系统内部的水始终保持在热处理环境下，如≥80℃，可以大大减少对管道系统定期进行卫生处理的频率。”细菌种类致死温度及时间伤寒沙门氏杆菌（Salmonellatyphi）58℃30min白喉棒状杆菌（Corynebacteriumdiphtheriae）50℃10min嗜热乳杆菌（Lactobacillusthermophilus）71℃30min普通变形杆菌（Proteusvulgaris）55℃60min大肠杆菌（Escherichiacoli）60℃10min引子创建验证体系？•在为客户提供GMP服务工作中常遇到的问题：–新建项目，在项目初期仅仅展开项目管理、资金管理，GMP合规性被忽略。•不同步制订验证计划；•QA不在早期介入；•设施设计和工艺链接较少，GMP合规性考虑更少；–把关键设备设施的PQ视为验证工作的终点；•“V”模型上不就是这样画的吗？–各人自扫门前雪。•各做各的验证，工程只管硬件的验证，车间只管工艺验证，QC只管环境监测和取样分析；之间的关联？–完成工艺验证后，较少考虑甚至忽略再验证，忽视变更体系的运行。•通常严重缺乏关键系统监测的趋势分析。或者做了趋势分析，但不利用其数据来指导日常监测和再验证；•随意变更硬件或者生产工艺规程，但意识不到原有的验证状态已经不存在；引子创建验证体系？•通常一个无菌工艺车间系统并不少：–硬件方面：•厂房设施：洁净厂房、BMS自控、火灾报警等；•一般公用系统：电力照明、冷水机组、锅炉房、废水灭活系统等；•生产公用系统：洁净压空/氮气过滤、PW/WFI/PS、真空等；•生产支持系统：干湿热灭菌、CIP&SIP站、VHP传递窗、层流车等；•生产系统：配液、除菌过滤、带RABS或ISOLATOR的分装线、冻干机、自动装卸料等。–软件方面：•质量体系：培训、SOP、质量回顾、再验证等等；•物料、生产、实验室控制、包装和标签等几大体系；•无菌相关验证：干湿热灭菌、无菌后物品存放限度、培养基模拟等等；•变更体系；•偏差和CAPA；•等等…….。创建针对制药车间的验证体系？通常无菌工艺相关性验证包括：湿热灭菌；干热除热原和灭菌；在线灭菌；消毒剂确认；消毒程序验证；设备清洁卫生程序验证；设备清洁卫生后存放时限验证；无菌物品存放时限和传递验证；产品溶液过滤前存放时限验证；除菌过滤验证；气体过滤器灭菌；人员确认（包含更衣和无菌区域行为规范）；包装容器密闭完整性验证；工艺模拟验证（培养基模拟灌装）；冻干工艺验证；产品工艺验证；清洁验证；环境监测；分析方法验证/确认。等等。引子创建验证体系？•如何梳理这种纷繁复杂的局面，创建一个简单有效，并且满足GMP合规性的验证体系呢？–在高速上轮胎破了，但发现缺个专用扳手……–“工欲善其事必先利其器！”–令狐冲的“破剑式”！19引子中国古代先贤的智慧《易》为群经之始！“人更三世，世历三古”：伏羲的八卦；周文王和周公父子俩的六十四卦；孔子的《十翼》。并且孔子说：“虽百世，可知也”。20引子易经---用简单的符号组合阐释世间万象“《易经》是完全根据自然发展出来的一套规律……后来成了中国哲学思想的总源头……是破解宇宙认证的密码”！“七千年前，伏羲氏创造了数字化的八卦……六十四卦，就是宇宙的六十四个密码”！21引子近代西方学者的理论要干啥？为啥干?上哪干？都谁干？几时干？咋干呢？•“5W+1H”原则：–What–Why–Where–Who–When–How对策目标责任人地点时间措施22引子上述两个例子的共同点：用简洁直观的符号化语言，来解释自然界和人类社会中包罗万象、千变万化的现象；用简洁明了，易于掌握的方法，来面对和解决生活工作中的各种问题。23引子几句来自FDA检查员的话•逻辑化---要赚美国人的钱，就要像美国人一样建立逻辑化的思维；•好钢用在刀刃上---你的资源一定是有限的，所以要把有限的资源放在最重要的事情上；•庖丁解牛---造出航天飞机，只需要高中的物理和化学知识。24引子创建验证体系具体要验证什么？为什么要验证它们？谁来验证？什么时候验证？在哪里验证？如何验证？•回到5W+1H:25哪里最重要验证哪里哪里最容易出错验证哪里验证什么？一旦出事的后果无法承担需要制订一个标准来确定验证范围为什么验证它?引子验证什么和为什么验证？26风险的定义：•风险（RISK）：出错及危害发生的可能性（Probability）出错及危害发生的严重程度（Severity）R=P＊SRPN（风险等级编号）＝P＊S＊D（检测度detectability）27风险评估RiskAssessment一般问三问题：会出什么差错、出差错的概率、出差错后的严重性危害度鉴定（ID)风险分析（Analysis）评价（Evaluation）什么可能会出错？（过往数据、理论分析、各抒己见）－针对第一问将利益相关方的担忧考虑在内出错的可能性有多大？－针对第二问出错后可能导致的后果是什么？与现有标准对照，定出P及S值－总结第一问及第二问，综合三个问题定性：低、中、高定量：0-100%28风险分析图可接受的估计发生的可能性严重度低中高罕见偶发经常不合需求的不可接受的29ICHQ9提到的风险管理工具8、辅助统计工具5、HAZOP(IEC61882)4、HACCP6、RR&F3、FTA(IEC61025)2、FISHBONE1、FMEA(IEC60182)7、PHA失效模式与影响分析（系统可靠性分析技术）鱼骨图故障树或称决策树分析关键控制点危害分析（食品安全管理）危害与使用研究风险分析与过滤法（等级）预先危险性分析30ICHQ9提到的风险工具---FMEA•对以下内容的评估：失效的严重度（风险/事件）失效再次发生的机率（风险/事件）失效的发现率（风险/事件）FMEA打分：机率×严重度×可检测度FMEA就是要记录这样一个过程一次失效（F）结果其模式（M）找出效果（E）失效模式通过分析（A）原因31FMEA－严重性衡量等级描述定义10极度危险能致伤9非常危险导致不符合法规8高度危险致使系统不能正常工作7较高使得用户很不方便、不满意6