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1药品安全性监测试点工作培训教案(药品生产经营企业部分)[培训对象]药品生产经营企业[题目]强化企业药品安全性监测责任意识、提升企业安全性监测水平[培训目的]提高企业对ADR的正确理解和认识,理解开展药品不良反应监测工作的重要性、必要性,树立开展安全性监测工作的责任意识和主动意识,提升企业自身安全性监测工作管理水平,为人类生命健康事业做出积极的贡献[授课方式]集中授课幻灯片讲解[培训时间]2课时[培训内容]★基本知识★开展药品不良反应监测工作的必要性（重点）★企业开展药品不良反应监测工作现状★企业如何开展药品不良反应工作（重点）★药品不良反应报告表的填写及网络使用[教案详细内容]★要将下述理念灌输讲课始终：不良反应监测系统收集的是“药品不良事件”，药品不良事件的原因多种多样，除药物不良反应外，还可能是质量问题、医疗差错等，所以不良反应监测体系发挥的作用已远远超过了狭义的“不良反应”监测的范围，不良反应监测已成为药品上市后药品安全性监测的重要手段。★部分幻灯片有备注对幻灯片内容进行解释1基本知识1.1基本概念（重大药害事件引入）通过“反应停”案例引入ADR有关的概念，包括ADR、严重ADR、新的ADR、群体事件、ADR报告和监测。1.1.1药品不良反应（AdverseDrugReaction，简称ADR）：《药品不良反应报告和监测管理办法》中将ADR定义为：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。☆ADR理解要点：（1）药品质量合格、（2）用药方法剂量正确、（3）与用药目的无关，（4）对人造成2不良结果。☆理解误区：ADR就是医疗差错或事故，发生ADR的药品就是劣药、假药。可根据实际情况对学员提问，进行互动。1.1.2药物不良事件（AdverseDrugEvent，ADE）：是指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。☆理解：为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则，对有重要意义的ADE也要进行监测。举例，如不合理用药导致的不良事件即为ade。☆通过幻灯片P10理解ADR和ade之间的关系1.1.3群体不良反应/事件：是指在同一地区，同一时间段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良反应/事件。☆理解要点：同一地区，同一时间段，同一药品（三同），多人发生1.1.4新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。1.1.5药品严重不良反应事件：是指因服用药品引起的以下损害情形之一的反应/事件：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。1.1.6药品不良反应报告和监测：指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其目的主要是为了尽早发现各种类型的不良反应，研究药物不良反应的因果关系和诱发因素,使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况，并采取必要的预防措施，以保障人民用药安全,维护人民身体健康。1.2药品不良反应分型及发生机制1.2.1药品不良反应分型根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为A、B、C三型：A型不良反应：是由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。☆例如：感冒药-嗜睡、阿司匹林-胃肠道反应、普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干B型不良反应：是指与药品本身药理作用无关的异常反应，其特点是与使用剂量无关，一般难以预测，发生率低，死亡率高，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。☆例如：注射用青霉素钠-过敏性休克C型不良反应：一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药史复杂，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。3☆例如：己烯雌酚-阴道腺癌：己烯雌酚是一种广泛用于治疗先兆流产的药物,1966～1969年间,美国波士顿妇科医院的医务人员发现8名青少年妇女患阴道腺癌，比同年龄组20世纪以来报道的阴道癌总数还多。通过流行病学调查,证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己烯雌酚保胎有关,服药妇女所生的女儿患此癌的相对危险度比对照组的女儿大132倍。医务人员在此基础上又扩大调查,在其它地方也证明了这种情况。到1972年,各地共报告91名8～25岁的阴道癌病历,其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。1.2.2发生机制：1.副作用2.毒性效应3.后遗效应4.变态反应5.继发反应6.特异性遗传素质反应7.药物依赖性8.致癌作用9.致突变10.致畸作用11.其它表现：首剂效应、停药反跳反应1.3不良反应的特点：◆普遍性：凡药三分毒。◆特异性：因药而异、因人而异。◆滞后性：上市前研究受限，有一量变过程，重在积累。◆长期性：罕见的反应需几十年，上百年才能发现。◆可塑性：坏事可变好事，老药新用；创新制药。◆可控性：国家、社会有关单位有组织监管，可将ADR减少到最低限度。1.4我国不良反应监测体系☆本部分结合幻灯P22内容简单介绍下我国ADR的监测机构，各部分的工作职责（详见备注）。2开展药品不良反应监测工作的必要性☆本部分通过药品不良反应的危害性、药品上市前研究的局限性、法律法规的要求、开展ADR监测对企业生存发展的意义来阐述企业开展ADR工作的必要性。最后介绍企业开展ADR监测的优势。2.1药品不良反应的危害本部分第一节通过案例介绍每个案例的药品不良反应给社会、企业、家庭带来的危害。第二部分通过数字的列举强调ADR发生的常见性。损害=每个案例的损失值＊案例的个数。一、二部分共同强调药品不良反应的重大危害。2.1.1通过“反应停“、”苯甲醇注射液”、“龙胆泻肝丸—肾衰”、“药物性耳聋-千手观音”等事件着重强调药品不良反应给社会、企业、家庭带来的危害。☆“反应停”事件：据统计，在1956～1963年17个国家中发现海豹畸形儿有1万余例，其中德国6000多例，日本1000多例。强调其中侥幸存者无自理能力和工作能力，终身要依靠家庭和社会力量的帮助，成为社会的沉重负担。☆“苯甲醇注射液”与臀肌挛缩事件：苯甲醇：青毒素注射用溶媒，20世纪后期广泛用作青霉素钾盐的注射溶媒，以减轻注射部位疼痛。国家药品不良反应监测中心收集到大量有关苯甲醇做溶媒肌肉注射引起儿童臀肌挛缩症的报道。臀肌挛缩：臀肌挛缩症患儿的主要临床表现为：步态异常，单侧臀肌挛缩呈跛行，双侧并列呈八字行，4不能翘“二郎腿”。站立时双下肢轻度外旋，不能完全并拢。下蹲受限，双髋呈外展、外旋姿态。双膝分开呈“蛙形腿”。体检可见臀部注射部位皮肤凹陷或臀部正常外形消失。臀肌萎缩可触及与臀大肌纤维走向一致的索状硬块，可移动或稍有压痛感。髋关节屈曲，内收、内旋时束状带更加明显。影响：群众上访，造成一定社会影响。举例目的：其中湖北恩施州鹤峰县中营乡治疗费用就高达148.5万元，强调药品不良反应给社会、家庭、个人带来巨大经济损失。☆“龙胆泻肝丸—肾衰”（用以说明巨大经济损失）：第二期《药品不良反应信息通报》(2002年7月)对龙胆泻肝丸与肾损害进行了通报。当时国家中心数据库内仅北大医院（北京大学附属第一医院）一家就有肾衰病人130例。由于存在的漏报、低报现象，该数字为不完全统计。龙胆泻肝丸是由龙胆、柴胡、黄芩、栀子（炒）、泽泻、关木通、车前子（盐炒）、当归（酒炒）、地黄、炙甘草制备而成的中药复方制剂，广泛应用于临床。肾衰病人采取的治疗措施主要有透析和换肾：◆透析费用：每周需要透析２～３次，每次５００元。一年的花费就是500元×(2～3)次/周×52周/年＝5.2～7.8万元/年。◆换肾手术费（每人）：需要的费用有手术费和抗排异药费用。手术费（加肾）为5万元；抗排异用药５年，用药第一年5万元，第二年4万元，第三年3万元，第四年2万元，第五年1万，5年以后如没问题，基本不用再服药。☆“药物性耳聋-千手观音”：“千手观音”21位演员中18位因药致聋。由中国残疾人艺术团表演的舞蹈千手观音之所以带给人们震撼，不仅仅是因为舞蹈本身的华美，更在于参加这个舞蹈表演的全部都是聋哑演员。这些聋哑演员中，绝大大部分都是由药物导致的耳聋。“千手观音”21位演员中18人因药致聋。在中国聋儿康复中心，我国七岁以下的聋儿中，超过30%是由药物毒副作用导致的耳聋，导致耳聋的药物主要有两类常用抗生素。一种叫氨基甙类抗生素，它的主要代表就是链霉素，庆大霉素和小诺霉素，第二大类就是非氨基甙类抗生素，代表药物就是洁霉素和红霉素。其实除了大家比较熟悉的抗生素类药物之外，像阿司匹林这样的药物和利尿剂也会影响听力。1999年，国家颁布了《常用耳毒性药物的临床使用规范》，公布了30种容易导致耳聋的药物，而这其中最用的药物就有十多种：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、小诺霉素、红霉素、氯霉素、盐酸万古霉素、阿司匹林、奎宁、速尿、利尿酸。2.1.2列举ADR发生的频率据WHO统计，住院病人中住院原因5-10％是ADR,住院治疗期间的住院病人10-20％出现ADR。美国根据医院提供的39项研究报告得出的结论：即使按照医嘱正常用法、用量来用药，每年仍有200多万病人由于发生不良反应而导致病情恶化，其中，10.6万人因此死亡。2.2药品上市前研究的局限性通过以下四部分讲解药品上市前研究具有局限性5◆动物实验的局限性：动物在遗传、新陈代谢、体内酶系统等与人类有巨大的种属差异；许多药品不良反应在动物体中难以发现。◆临床试验的局限性：临床前研究的样本量少，按目前的《药品注册管理办法》规定，Ⅰ期临床20-30例，Ⅱ期临床100例，Ⅲ期临床300例，Ⅳ期临床2000例。◆临床实验对象的严格筛选,如如很多试验对年龄和人群都有限制。◆临床实验时间短上市前研究的局限性用5too来概括：（1）病例少（Toofew）。（2）研究时间短（Tooshort）。（3）试验对象年龄范围窄（Toomedium-aged）。（4）用药条件控制较严（Toohomogeneous）。（5）目的单纯（Toorestricted）。☆理解：由于实验的局限性，上市前发现的ａｄｒ只是发现药品安全的“冰山一角”，冰山的整体（大量的药品安全性因素）需要通过药品上市后来发现。通过讲解引出临床试验不等于临床应用的结论，同时提示：药品不良反应监测工作是上市后药品安全性评价的重要手段。2.3法律法规☆本部分通过罗列相关法律法规，重点介绍《药品法》和《办法》的相关规定，指出开展ADR工作是企业法定的责任和义务。2.3.1相关法律法规：《中华人民共和国药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、《中华人民共和国执业医师法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《中华人民共和国中医药条例》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》、《药物临床试验质量管理规范》、《医疗机构药事管理暂行规定》、《药品召回管理办法》。2.3.2法规详细介绍◆《中华人民共和国药品管理法》的有关规定：第四十二条国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。◆《药品不良反应报告和监测管理办法》第十三条药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向6所在地的省、自治区、