半合成抗生素生产工艺

半合成抗生素生产工艺专业班级：国生物F0904姓名：学号：第一节概述❀半合成抗生素（semisyntheticantibiotics）是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造可以增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。❀如头孢氨苄（Cefalexin）、头孢拉定（Cefadroxil）、头孢克洛（Cefaclor）、克拉霉素（Clarithomycin）、阿奇霉素（Azithromycin）等。一、头孢菌素(Cephalosporins)(一)、天然头孢菌素❀头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。❀头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强。头孢菌素N抗菌活性较低，而头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。NSHHOHN-OOOCH3OOHONH3+O12354678头孢菌素稳定性NSHHOHNROOCH3OOHOHO-NSHHOHNROCH2OOHHONSHHOHNROOCH3OOHONSHHOHNROOHOOHNSHHOHNROOO3-HydroxycephalosporinCephalosporinLactone（二）发展历史❀1948年，意大利人Broyzn发现头孢菌素❀1956年，Abrahamd等人从头孢菌素（Cephalosporin）的培养液中分离出头孢菌素C（CephalosporinC）❀1961年，确定了头孢菌素C的结构❀1962年，美国礼来公司的研究人员成功采用化学裂解头孢菌素C制造头孢菌素母核——7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。(三)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征NSHHOH2NCH3OOHNSHHOH2NOOHOCH3ONSHHOH2NOOHCH2NSHHOH2NClOOH7-ACA7-ADCA第一代头孢菌素NSHHOHNSOCO2HNNNNSNNCH3NSHHOHNOOCO2HSN头孢唑林(Cefazolin)头孢噻啶(Cefaloridine)NSHHOHNOOCO2HSNCH3ONSHHOHNOOCO2HCH3OSNSHHOHNOOCO2HCH3OCN头孢匹林(Cephapirin)头孢噻吩(Cefalothin)头孢乙腈(Cefacetrile)NSHHOHNCH3OCO2HNH2HClNSHHOHNCH3OCO2HNH2HONSHHOHNCH3OCO2HNH2头孢氨苄(Cefalexin)头孢羟氨苄(Cefadroxil)头孢拉定(Cefradinel)特点：第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。第二代头孢菌素NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2SO3HHONSHHOHNOCO2HNH2CH3HONSHHOHNOOCO2HNH2OOH3CON头孢尼西(Cefonicid)头孢呋辛(Cefuroxime)头孢丙烯(Cefprozil)NSHOCH3OHNSOCO2HNNNNCH3CONH2HOOCNHHOHNClOCO2HNH2NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2NH2CH2COOH头孢雷特(Ceforanide)头孢替坦(Cefotatan)氯碳头孢(Loracarbef)特点：第二代头孢菌素与第一代头孢菌素在化学结构上没有明显的区别，但对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰氏阴性菌的作用较为第一代强，但抗革兰氏阳性则较第一代低。第三代头孢菌素NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3NSH2NNOCH3HHNSOCOOHCOHNHHNSHNNOCH3HH头孢噻肟(Cefotaxime)头孢唑肟(Ceftizoxime)NSOCOOHCOHNNSH2NNOCH3HHCH2SNNNHOOCH3NSOCOOHCOHNNSH2NNOHHCCOOHCH3CH3N+头孢曲松(Ceftriaxone)头孢他啶(Ceftazidime)NSOCOOHCOHNNSH2NNOCH2COOHHHNSOCOOHCOHNCH2HHNHHONONOOC2H5SNNNNH3CCH2头孢哌酮(Cefoperazone)头孢克肟(Cefixime)NSOCOOHCOHNNSH2NHHCH2COOHNSOCOHNNSH2NNOHHHCH2OHO头孢噻腾(Ceftibuten)头孢地尼(Cefdinir)NSOCOHNNSH2NNOCH3HHOOOCH3OCH3OCH3OCH3头孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil)特点：❤第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。❤第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与β-内酰胺环接近，因此具有对多数β-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与β-内酰胺环距离较远，对β-内酰胺酶多不稳定性。Ar(7-ACA/7-ADCA)NOORAr(7-ACA/7-ADCA)NORO顺式体反式体第四代头孢菌素NHHONHOSCOONNOCH3SNH2NNHHONHOSCOONSNH2NCH3NOCH3头孢匹罗(Cefpirom)头孢吡肟(Cefepime)NHHONHOSCOONNNNSNH2NOCH3NNHHONHOSCOONNNH2NOCH3SNH2NCH2OH头孢唑兰(Cefozopran)头孢瑟利(Cefoselis)特点：❀第四代头孢菌素在化学结构上的特征为在7位连有优异第三代头孢菌素共有的2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基侧链和3位存在的季胺基团。❀其季胺基团与分子中羧基形成内盐。具有较低β-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对β-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。分类第一代第二代第三代第四代抗G﹢活性+++抗G﹣活性+抗铜绿假单细胞差代表药头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄﹣小头孢孟多头孢呋辛头孢西丁﹣/＋＋＋强头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他定＋＋＋/＋＋＋＋＋无头孢吡肟头孢匹罗头孢利定酶稳定性﹣肾毒性有＋＋＋＋中＋＋＋＋无＋＋＋/＋＋＋更强〔不良反应〕٭常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反应；٭静脉给药可发生静脉炎；٭第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；٭第三、四代头孢菌素偶见二重感染；٭头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。〔临床应用〕第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；第四代用于对第三代耐药的细菌感染。❤7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性；❤环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性；❤3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。头孢类抗生素的结构改造❤7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌、活性β-内酰胺酶稳定性；NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3HHR抗菌谱的决定基团抗菌活性药物代谢β-内酰胺酶稳定性抗菌活性（四）半合成头孢菌素构效关系①.7位侧链引入亲酯性基团，如苯环，噻吩，含氮杂环并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。如第一代的头孢菌素的头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢匹林。②.7位酰胺的α位引入亲水性基团-SO3H、-NH2、-COOH，可扩大抗菌谱得到广谱头孢菌素如头孢来星等，此类药物对绿脓杆菌的外壁有很高的渗透作用，此基团的引入既可增加了口服吸收，也极大地改变抗菌活性对酶的稳定性。若同时用-CH3、-Cl或含氮杂环取代基替代3位上的取代基，除改进口服吸收外还可使其对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。③带有7-ß为顺式-甲氧亚胺基-2-氨噻唑的侧链可提高对ß-内酰胺酶的稳定性。并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟后，甲氧基可占据靠ß-内酰胺羰基的位置。阻止酶分子对ß-内酰环的接近。而使药物具有耐酶、广谱的性质。④.7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。⑤.3位改造，如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基团取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对β-内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在7-氨基上引入不同的酰基外。在3-甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。⑥.2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放促原药发挥作用，延长了作用时间，⑦.第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是3位含有带正电荷季铵，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力。并对β-内酰胺酶显示低亲合性。⑧.7位引入甲氧基的衍生物为头霉素类，由于甲氧基的空间位阻作用，阻滞内酰胺环与酶分子接近，增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。但如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。⑨.5位S用生物电子等排体-O-、-CH2-取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类。碳头孢烯为一类新的β-内酰胺抗生素，由于立体位阻作用使药物耐β-内酰胺酶，具有广谱、耐酶、长效的性质。-CH2-取代S原子后，还增加了药物在体内的稳定性。⑩.氧头孢菌素由于氧原子比硫原子体积小，两面角小，使母核环张力增大，所以其抗菌活性增强，对革兰氏阴性菌作用显著并且还改善了药代动力学性质。头孢菌素类的生产工艺路线微生物酰化法化学酰化法青霉素扩环法半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似❀亚硝酰氯法:NSHHOHNOOCH3OOHOH3+NCOO-NSHHOHNOOCH3OOHO+N2COOHNSHHONOOCH3OOHOCOOHNSHHOH2NOCH3OOHONOClHCOOHH2O-N2❀硅酯法:NSHHOHNOOCH3OOHOH3+NCOO-(CH3)3SiClNSHHOHNOOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3PCl5NSHHOH2NOCH3OOHOH2ONSHHONClOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3NSHHONC4H9OOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3C4H9OH❀青霉素扩环法：NSOCH3CH3COOKHHHNOClCOOCH2CCl3NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOH2O2NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOONSOCOOCH2CCl3HHHNOOHCH3CH2H3PO4NSHHOHNOCOOCH2CCl3CH3NSHHOH2NCOOHCH3CH3OHH2O7-ADCAPCl5头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位；反之，先修饰3位再改造7位也可。化学酰化路线