在飞检大背景下如何做好生产过程控制

LOGO在飞检大背景下如何做好生产过程控制传统GMP认证理念：关注GMP条款的符合性，当发现与条款有差距时，才要求进行改进，而一些改进并非针对风险。这种被动符合的理念导致很多企业在执行GMP管理的过程中往往会走形式。目前国内GMP认证理念：已经逐渐从单纯的符合性向有效的合规性转变；以风险管理为基础的质量管理体系成为企业保证产品质量的关键；单一的GMP认证、跟踪检查的监管模式向以风险为基础的飞行检查、跟踪检查、平行检查等不断创新的检查模式。Contents药品质量实现基础1GMP对生产控制的要求2生产过程控制关键点3GMP和飞行检查常见缺陷分析4一、药品质量实现基础Text1Text2Text3Text4Text5资源配置（硬件和软件）质量手册（明确质量目标）组织架构（职责分工明确）风险管理（识别、评估和控制）持续改进（偏差、纠正和预防）药品质量实现基础——质量管理体系建立人是生产过程控制中最活跃的能动因素，人既有积极的一面，也有消极的一面，很多时候员工不会做你想要的事，只会做你要检查的事。不断细化上述岗位职责、人员标准和培训标准，最后形成一系列岗位的知识、能力、经验和培训内容的矩阵，称之为“人员能力矩阵”进一步制定出每一个岗位的人员应经过何种培训，并通过了何种考核标准才能获得上岗资格的批准。通过风险评估制定的岗位职责标准确定出每一个岗位，特别是关键岗位的人员标准，即在每个岗位上工作的人员只有具备了何种知识、能力和经验才能胜任该岗位的职责？药品质量实现基础——人员管理和培训药品质量实现基础——人员管理和培训药品质量实现基础——人员管理和培训岗位/功能GMP知识药学/化学生产工艺厂房设施无菌净化安全知识设备维护物料管理管理能力生产经理III级III级III级II级II级II级I级II级III级经理助理III级II级或III级III级II级II级II级I级I级II级生产主管II级II级II级I级II级I级I级I级I级洁净操作人员I级I级I级基础知识I级/II级I级基础知识基础知识—包装临时人员基础知识基础知识——基础知识基础知识基础知识基础知识—例:生产部各岗位能力矩阵3.晋升或转岗培训2.继续培训4.文件制定或变更后培训5.人员偏差引发培训1.岗前培训应有预先制定的标准，根据岗位的风险级别确定培训考核和上岗批准的标准和程序；该培训包含更多的一般性内容，例如：公司介绍、部门介绍、GMP的基础知识、必要的法规知识、岗位要求的基本技能、相关标准操作规程等内容。人员职位晋升或岗位调换时，在进入新职位或岗位之前必须要进行与新岗位工作相适应的岗位培训应在文件的批准和正式执行的日期之间进行相关人员的培训，确保掌握相关内容应对所有在岗人员的能力进行定期评估，根据差距分析确定培训需求清单和培训计划。适应最新法规要求的培训；满足实际培训需求的培训；关键人员的特殊培训；重点标准操作规程的重复培训在人员操作引起的偏差中，培训仅仅是纠正措施，应在质量体系上进一步调查为什么会引起偏差：是岗位标准的问题，人员招聘和任职批准过程的问题，还是培训课程设置或培训内容的问题。药品质量实现基础——人员管理和培训培训的关键内容:法规要求每年总结培训情况评估手段:实操或试卷必要性时效性有效性药品质量实现基础——人员管理和培训培训效果的定期评估:要求二：标识完整、清晰要求四：行为符合SOP要求一：现场整洁、有序要求三：记录填写完整、清晰、及时药品质量实现基础——现场管理工作习惯物料存贮管理物料发放管理物料使用管理•车间暂存区域应合理规划，便于物料使用流转过程，存放避免物料出现混淆；•物料和产品储存是否与规定条件一致，并有记录；储存过程关注温湿度敏感物料，比如冷藏物料、需要避光储存的物料等等；•不合格品、回收、返工、重新加工物料管理应特别注意•使用人员应核对或复核什么？品名、规格、批号、数量等；•检查物料质量状态符合要求。如合格标识、有效期；•零头先发，先进先出，双方确认物料信息无误后并做好台帐记录、签名；•物料外观确认。如：颜色、粒度、是否结块、包装是否破损等，出现异常及时上报和现场QA。•领用：按批生产/包装指令或者生产信息核对确认，确保准确无误；•称量：确保称量环境与使用级别一致。称量时双人独立符合，复核内容包括物料品名、规格、数量、批号及电子秤是否经过校验，记录是否准确、完整、及时；•存放：按品种一批集中存放，做好标识，标明品名、规格、批号、数量等信息；•投料前：再次核对物料信息、物料外观。数量、帐、卡和实物一致；放行控制明确，质量主导物料退库管理•完整包装物料称量或使用后后，剩余物料应在及时密封，做好标识记录；•退库前应经现场QA确认，如物料信息、密封等符合要求方可办理。药品质量实现基础——物料管理正确的操作合理的维护保养定期的校准设备良好运行状态药品质量实现基础——设备管理•文件管理：确定岗位操作相关SOP内容的适应性、可操作性及文件版本的有效性•记录管理：保证受控、完整性1、现场不能出现过时或旧版本的文件，必须是正确且为现行文件版本，如清场、操作SOP；2、批生产记录、生产工艺规程应与工艺验证方案、报告和注册工艺应保持一致。1、记录的版本控制；2、记录应有连续性：预装订的记录或页码受控；3、记录的发放、或打印时间应有记录；4、记录的更换应受控；5、记录应完整归档和保存药品质量实现基础——文件和记录管理填写记录要求：ALCOA+CCEAAttributableA可追溯的；LegibleL清晰的、可见的；ContemporaneousC同步的（与操作同步生成/录入）；OriginalO原始的第一手收据，未经转手的；AccurateA准确的与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入错误；CompleteC完整的、无遗漏；ConsistentC一致的：与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致；EnduringE长久的，耐受的原始数据长久保存，不易删除、丢弃AvailableA可获得的数据在审计时可见，不被隐藏填写记录常见的问题缺少真实性（批记录不能体现整个生产全过程）；记录不清晰；记录不原始（先将数据记录在小纸条上，废纸/废图谱上，手上，衣服上，后抄写）；提前做记录，事后做补记录（提前和后补都是做假）；签名不全、签名不清晰潦草、签名不签日期；笔误修改不规范；填写不完整（有空格）；填写一致性（日期、时间、药品名称、计量单位、小数点保留数不一致）；用笔不统一（可用钢笔、圆珠笔或签字笔）；代签名（核对笔迹）和代写记录；用铅笔书写、涂黑、采用涂改液修、用刀片刮掉数据等。净化系统运行人员更衣流程清场工作台生产环境保障洁净环境的日常监测项目包括：压差、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物。药品质量实现基础——环境管理二、GMP对生产控制的要求SMP\SOP要求GMP对药品生产过程控制的通用要求国家法规及规范要求企业质量管理体系要求GMP对生产控制的要求GMP对药品生产过程控制的通用要求人员培训；物料贮存、发放、使用及退库；标志、标识；现场定置管理与受控；收率与物料平衡；防止污染与交叉污染；物料转运与控制；工艺规程与规范操作；偏差与变更；洁净区控制与管理；设备管理与维护；中间控制与检测GMP对药品生产过程控制的通用要求关键的测量/称重或分装操作要第二人现场复核或有类似控制手段应将生产过程中指定步骤的实际收率与规定收率比较；严格执行中间控制的检查、取样和检测；应对各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响；需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放；有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施GMP对药品生产过程控制的通用要求产品研发工艺注册批准工艺工艺验证批生产根据注册批准的工艺生产来制定工艺规程；根据工艺规程来制定批生产记录；工艺验证输入结果必须跟注册批准的工艺一致；批生产记录中关键操作参数与关键质量控制点必须与批准的工艺一致；批生产记录在可操作性方面应该比工艺规程更细三、生产过程关键控制点《生产工艺规程》及岗位SOP工艺规程及要求各工序所需要的设备；生产工艺参数生产环境要求检验步骤及标准为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。过程控制目的基础职责*质量部门：QA\QC现场监控、现场抽验*生产部门：制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。从技术角度对工艺规范进行审核。*设备部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。生产前：生产现场检查：生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。生产环境检查：生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。生产设备检查：生产设备的各项功能符合生产要求；生产物料检查：生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查：直接影响产品质量的工艺参数设置应符合工艺文件规定。生产文件的检查生产过程控制的时机与控制重点生产期间：应定时对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数设置进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。产品质量检查：生产过程中应定时对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，对于一些特殊的质量特性（如：片重、灌装量等）应采用控制图的形式对其波动情况进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。生产过程控制的时机与控制重点生产结束后：应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。生产过程控制的时机与控制重点生产过程控制示例清场确认：四清：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状态重点工序：配液、灌装、轧盖、灯检、包材准备、包装、打码周期结束之大清洁及换品种清洁生产过程控制示例现场物料控制：现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成品控制内容：品名、批号、数量、状态标识关注各工序对特殊物料的处理：•不合格品•尾数•取样生产过程控制示例状态标识控制：文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好／运行／待修／停用各种容器标识：已清洁／待清洁／有效期限生产区域状态标识：已清洁／待清洁／相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名／批号／生产开始时间公用系统／各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格／有效期／停用／校验不合格等生产过程控制示例卫生管理控制：洁具管理：分类、整洁工衣清洗：时限、编号、区分更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录生产过程控制示例记录管理控制：记录版本要受控，发放归档要及时。准确及时字清晰，内容真实不抄写。记录完整不空格，不适用格填N／A更改不能涂刮抹，画横签名加日期。名写全称不简写,重复内容不点点。操作复核字要签,代人签名有风险。四、GMP和飞行检查常见缺陷分析2016年12月9-10日安国市祁澳中药饮片有限公司飞行检查（二）现场检查期间发现该公司员工（尹倩）正在补填写煅磁石（批号：1604041151）《炮炙锅次记录》、质量受权人已签字盖章的《成品放行单》（NO:16-04-009）；现场有质量受权人已签字盖章的空白《成品放行单》（文件编码：JL01—018）、生产负责人已签字的空白《批包装指令》（文件编码：JL01—003）、空白《批生产记录》（文件编码：JL01—028）等。空白记录未受控2016年11月14-16日上海庆安药业集团宿州制药有限公司飞行检查批生产记录的不真实批号为151101、151102、151103的黄芩浸膏粉提取、沉淀、过滤和干燥工序生产记录中个别操作人员签字时间节点与企业考勤表上登记的出勤时间不一致。如：11月1