伊班膦酸钠的临床应用

LOGO伊班膦酸钠的临床应用刘东刚教授LOGO双膦酸盐与伊班膦酸钠简介双膦酸盐分类一代：依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠二代：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠三代：伊班膦酸钠、唑来膦酸焦磷酸盐和双膦酸盐的结构比较OOOR1OOPOPOOPCPOOOOR2O焦磷酸盐双膦酸盐双膦酸盐药物化学结构双膦酸盐类药物作用强度比较抗骨吸收最低有效剂量（LED）比较（大鼠体内）双膦酸盐剂量（mg/kg）依替膦酸Etidronate作用太弱，未比较氯屈膦酸Clodronate作用太弱，未比较帕米膦酸Pamidronate0.03阿仑膦酸Alendronate0.001利塞膦酸Risedronate0.0003伊班膦酸Ibandronate0.0001唑来膦酸Zoledronate0.0001JPharmacolExpTher.2001Feb;296(2):235-42.破骨细胞成骨细胞巨噬细胞肿瘤细胞内皮细胞双膦酸盐作用的靶细胞抑制肿瘤细胞的自分泌活动双膦酸盐促进骨的二次矿化作用，高效修复溶骨病灶抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭抑制破骨细胞活性双膦酸盐的生物学作用CancerResearch,2000,60(11):2949-2954Cancer,2003,97(Suppl3):840–847双膦酸盐的作用机制取决于其化学结构不含氮的一代双膦酸盐（如依替膦酸，氯屈膦酸）被代谢成ATP类似物，从而抑制破骨细胞功能。含氮的双膦酸盐因能抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合酶，可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引起破骨细胞的灭活。故其作用较不含氮双膦酸盐类药物更强。Cancer.2003,97(3Suppl):840-7.Bone.1999,25(1):97-106.双膦酸盐作用机制双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关，并存在肾脏主动排泌。JClinPharmacol.2004Sep;44(9):951-65.口服吸收吸收率一般1%。静脉应用40-50%分布于血液，半衰期10-60小时；其余50-60%分布于骨，半衰期明显延长。药代动力学主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症）预防和治疗骨质疏松症治疗变形性骨炎(paget’s病）良性高钙血症小儿成骨不全双膦酸盐的适应症禁忌对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用，未纠正的低血钙者禁用。合并用药•本品不应与含钙溶液混合使用。•同时给予氨基糖苷类药物需谨慎。•与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现明显相互作用。禁忌与合并用药伊班膦酸钠临床前研究伊班膦酸钠实验室资料伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制MMP3、MMP12、MMP13和MMP20等的活性。AnticancerDrugs.2002,13(13):245-254伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸钠可以抑制PTHrP、VEGF的分泌及其活性。AnnOncol,2003,14(7):1468-1476DrDumon：伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡等机制（Mevalonatepathway、Caspase-3enzyme）能显著抑制PC-3癌细胞生长。EurUrol2004,45(4):521-528HiragaT等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类MDA-MB-231乳腺癌细胞凋亡。CancerRes.2001,61(11):4418-4424FournierP等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。CancerRes.2002.62(22):6538-6544伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和浸袭作用，即抑制了骨转移形成的早期过程。CancerRes.2000,60(11):2949-2954诱导细胞凋亡NeaderM等动物模型：人乳腺癌MDA-MB-231细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，成功率95-100%，并不伴有其他部位的病损。未经处理：癌细胞植入18天后，溶骨病灶生长速度4.7-8.2mm2/4天。溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（10microgram/Kg）治疗：溶骨速率减至0.03mm2/4天。当溶骨病灶6mm2时，伊班膦酸钠的治疗会产生负增长(-0.33to-0.81mm2/4天)。如果细胞植入前3天应用伊班膦酸钠：原模型成功率95-100%降至17%。IntJCancer.2003Nov10;107(3):468-77.*P0.05JIntMedRes.2010Sep-Oct;38(5):1663-72.伊班膦酸钠对激素和药物抵抗前列腺癌细胞和人类乳腺癌细胞诱导凋亡及细胞毒性作用*P0.05诱导前列腺癌细胞DU-145或乳腺癌细胞MCF-7凋亡*P0.05JIntMedRes.2010Sep-Oct;38(5):1663-72.*P0.05JIntMedRes.2010Sep-Oct;38(5):1663-72.伊班膦酸钠对半胱天冬酶3/7活性的作用*P0.05伊班膦酸钠+化疗药物伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药物（如紫杉醇类）的作用。与化疗合用具有相得益彰的作用。IntJCancer.1999,83(10):263-269伊班膦酸钠在肿瘤领域中的应用伊班膦酸钠治疗高钙血症多中心、开放、随机对照临床试验:72例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组伊班膦酸钠组（n=37）：2或4mg伊班膦酸钠静滴帕米膦酸钠组（n=35）：15、30、60或90mg帕米膦酸钠静滴。SupportCareCancer.2003,(11):539-47.艾本与化疗结合治疗多发性骨髓瘤50例多发性骨髓瘤患者，随机分组，化疗组(n=25)：长春新碱+阿霉素+地塞米松方案艾本联合组(n=25)：化疗+艾本4mg静滴(化疗前2天应用艾本),4周为一个周期，治疗4个周期。12%4%48%88%40%24%96%72%0%20%40%60%80%100%显效有效无效总有效率化疗组艾本联合组KPS评分单纯化疗组18例患者增加20分，联合化疗组23例增加20分临床荟萃.2007,22(24):1790-1.两组止痛疗效差异显著P0.058.11.51.20.56.20.50.10.34.40.30.10.7012345678903610pain(0-10)aLyticMixedSclerotic与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨痛评分)p0.00152名骨转移患者根据疾病性质分为三组，给予放疗和伊班膦酸钠治疗10个月骨痛评分：ClinExpMetastasis.2007;24(3):169-78.10036.429.414.3250000087.564.302040608010012003610Opioidconsumption(%)LyticMixedSclerotic与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(鸦片消耗百分率)ClinExpMetastasis.2007;24(3):169-78.p0.001498.8379.9106.2175.5248.6304.3262.3351.9436.3321.4424.7459.1010020030040050060003610Bonedensity(HU)aLyticMixedScleroticClinExpMetastasis.2007;24(3):169-78.溶骨组骨密度增加到疗前的三倍，混合组增加两倍与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨密度)p0.05伊班膦酸治疗乳腺癌骨骼并发症466名乳腺癌患者，随机分为2mg、6mg伊班膦酸钠或安慰剂，每4周一次，连续2年。AnnOcol2003,14(9):1399-1405安慰剂组6mg伊班组p-值所有新骨骼事件1.481.190.004椎体骨折0.820.710.023需要放疗的骨骼事件1.090.910.012需要手术的骨骼事件0.620.560.06第一次骨骼事件发生时间33.1周50.6周0.018AnnOcol2003,14(9):1399-1405SeminOncol2004，31:67-72伊班膦酸钠降低乳腺癌患者骨转移痛伊班膦酸钠与唑来膦酸抑制作用比较乳腺癌骨转移患者随机接受每日伊班膦酸钠50mg口服(n=137)或唑来膦酸4mg、每4周一次静脉滴注(n=138)。12周时，两组患者骨吸收指标降低水平相当(P0.05)。Oncologist2006;11(Suppl1):27-33两组患者血清I型胶原蛋白C端肽(S-CTX)的改变预防芳香化酶抑制剂引起的骨质疏松症2.98%-3.22%0.60%-3.90%-5.00%-4.00%-3.00%-2.00%-1.00%0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%腰椎髋部伊班膦酸钠安慰剂结论：伊班膦酸钠可增加骨密度，使骨转换正常.ClinCancerRes.2008Oct1;14(19):6336-42P0.01P0.01131例乳腺癌术后服用芳香化酶抑制剂阿那曲唑1mg/天的绝经后妇女，其中50例已出现全髋或腰椎骨量减少。随机接受口服150mg/月伊班膦酸钠或安慰剂治疗。治疗时长2年。伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移痛结果：伊班膦酸钠纠正高钙血症疗效显著并持续有效(P0.03)。整个观察期内，5例（16%）降低了止痛药物使用剂量，19例（59%）剂量维持不变。16例（50%）溶骨病灶数量维持不变。AnticancerRes.2006;26(4B):3133-6.32例新诊断为非小细胞肺癌IV期的患者（腺癌14例、鳞癌14例、大细胞癌4例，其中7例合并高血钙），伊班膦酸钠4mg、20分钟快速静滴(250ml），每3～4周一次，连续4～24月。伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移64例肺癌患者：化疗组(n=26)：采用长春瑞宾或吉西他滨+顺铂方案联合组(n=38)：化疗+伊班膦酸钠4mg静滴（化疗结束后第1天应用），每4周重复一个周期,治疗4个周期。中国癌症杂志.2008,18(11):847-9.11.5%30.8%42.3%21.1%50.0%71.1%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%显效有效总有效率化疗组联合组两组患者疗前疗后血肌酐水平差异不显著（P0.05），患者耐药性良好。（P0.01）伊班膦酸钠降低结肠癌患者骨骼事件安慰剂伊班膦酸p-值骨骼事件发生率78%39%p=0.019骨骼事件/年3.142.36p=0.018第一次骨骼事件发生时间93天279天p=0.009发生骨损害时间81天214天p=0.018EurJCancerCare(Engl).2007;16(6):539-42.73例结肠癌患者，随机接受6mg伊班膦酸或安慰剂静脉治疗,3-4周一次。结果：伊班膦酸可有效降低骨骼患病几率，减少骨骼事件发生，推迟第一次骨骼事件发生时间。艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移《中国肿瘤临床》2004;31(7):398-401.82.5%35.0%55.0%92.5%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%治疗3-5天疼痛缓解率1年疼痛缓解率对照组治疗组P0.05P0.0580例恶性肿瘤局限性骨转移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、直肠癌），随机分为两组，治疗组40例:艾本静脉滴注+局部放疗；对照组40例:只采用局部放疗,观察期一年。76.7%27.8%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%对照组治疗组对照组治疗组《中国肿瘤临床》2004;31(7):398-401.艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移518048121620治疗组对照组治疗组对照组P0.05P0.001艾本联合化疗治疗骨转移化疗组(n=40)：单纯化疗艾本联合组(n=40)：化疗+艾本4mg静滴，每3-4周重复1个周期，治