当前无菌生产技术的发展趋势

ISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA1当前无菌生产技术的发展趋势ISPE-CCPIEChinaConference26.10.2010–29.10.2010CharlotteEnghaveFruergaardonbehalfofHartmutSchazSlide2of39内容:•简介•当前的法规情况-欧盟GMP附录一和PIC关于西林瓶加胶塞问题的建议•技术趋势-市场的变化迫使技术要进行变更…-屏障系统-灌装-冻干装载和卸载技术-灭菌技术-胶塞工艺技术-清洁技术-一次性系统•总结ISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA2Slide3of39内容:•简介•当前的法规情况-欧盟GMP附录一和PIC关于西林瓶加胶塞问题的建议•技术趋势-市场的变化迫使技术要进行变更…-屏障系统-灌装-冻干装载和卸载技术-灭菌技术-胶塞工艺技术-清洁技术-一次性系统•总结Slide4of39Introduction介绍HartmutSchazHartmutSchaz拥有德国Sigmaringen应用科学大学制药工程专业硕士学位。从1991年他开始工作开始，他负责在15个以上的国家从事计划和制药厂试驯鹰工作。他在无菌操作方面有重要的知识，定期在国际工程会议上演讲。目前，他在NNEPharmaplan作为小容量注射产品高级专家并且他还是NNEPharmaplan印度公司的董事.ISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA3Slide5of39IntroductionCharlotteEnghaveFruergaardDr.CharlotteEnghaveFruergaardisemployedasDirectorofTechnology–FinishedPharmaatNNEPharmaplaninDenmark.Charlottehas16yearsofexperiencewithpharmaceuticalprojectswithabroadexperiencewithinpharmaceuticalmanufacturingofSterileProducts.CharlotteholdsaM.Sc.inmechanicalengineeringandaPh.D.inmeasuringtechniquefromtheTechnicalUniversityofCopenhagen.CharlotteisthecurrentSecretaryontheInternationalBoardofDirectorsofISPE.Sheisco-founderoftheISPENordicAffiliatein2000,andwasChairmanoftheNordicAffiliatefortheperiod2006-2007.SheisanactivememberofseveralISPEcommitteesandhasbeentheco-chairmanoftheyearlyreoccurringISPE“BarrierIsolationTechnologyConference”inEuropesince1999.Slide6of39内容:•简介•当前的法规情况-欧盟GMP附录一和PIC关于西林瓶加胶塞问题的建议•技术趋势-市场的变化迫使技术要进行变更…-屏障系统-灌装-冻干装载和卸载技术-灭菌技术-胶塞工艺技术-清洁技术-一次性系统•总结ISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA4Slide7of39昀新的法规PIC对于EU附录一的建议西林瓶压塞的洁净环境条件：轧盖作为一个洁净过程:•对于所有的无菌灌装（液体，冻干和粉末）的西林瓶有效。对于压塞和冻干卸载昀低要求是D级。•非常重要的是有一个稳定的系统，可以在轧盖前能检测到有可能被顶替或没有胶塞。•对于正确加胶塞和密封性控制的越好，对于轧盖的环境监测的依赖性就越低。如果没有这样的在线检测和剔除系统，轧盖必须作为一个无菌过程执行。•使用RABS或者隔离器不是法规的直接要求。Slide8of39昀新的法规PIC对于EU附录一的建议西林瓶轧盖的洁净环境条件：轧盖作为一个洁净过程:•“A级送风”的解释:1.高效过滤器过滤，测试送风口的尘埃粒子数符合A级区的要求。2.应检测尘埃粒子，并符合A级的要求（静态）。探头的位置应该在送风过滤器处。3.应进行发烟试验。虽然单向流并不是必须的，应证实西林瓶得到有效地保护、并未从周围房间夹带空气。ISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA5Slide9of39昀新的法规PIC对于EU附录一的建议清洁铝盖工艺的技术方法…行业趋势是符合EU附录一:-层流（0,45米/秒+/-20％）或昀低限度是单向气流-使用屏障系统-使用屏障技术装载铝盖-探测系统(Æ照相机)检查突起的胶塞Slide10of39内容:•简介•当前的法规情况-欧盟GMP附录一和PIC关于西林瓶加胶塞问题的建议•技术趋势-市场的变化迫使技术要进行变更…-屏障系统-灌装-冻干装载和卸载技术-灭菌技术-胶塞工艺技术-清洁技术-一次性系统•总结ISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA6Slide11of39技术趋势市场需求的变化促进技术的革新…GraphicfromNielsGuldager,NNEPharmaplanBiotech:Anewerainthenewmillenium,2008小分子生物制药Slide12of39技术趋势市场需求的变化促进技术的革新…2009年重磅产品（生物制药用粗体字表示）:•20个昀畅销药品中的8个是生物制药产品。•所有的这8个生物制药产品在2008-2009年度销售额都增加了。•由于昀畅销的2种药物到2011年专利到期了，生物制药很快就要成为昀畅销的药物了•下一步怎样…?第3步：个体化药物?ISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA7Slide13of39技术趋势市场需求的变化促进技术的革新…•产品越来越多的新产品是强效的，对于无菌操作和操作者/环境保护水平的要求也越来越高，往往与物理/化学/机械敏感性相结合。•批量小批量但价值非常高。基于更好的诊断方法，个体化治疗的数量将增加（1瓶=1批）•工艺新产品（主要是生物制药）经常采用无菌操作•内包装容器预充式注射器和新开发的器械增长迅速•自动化消除“人为因素”（A级操作）以避免人为接触关键工艺步骤，在可重复、有效的和文件记录的方法下进行生产普遍的意见:Slide14of39技术趋势屏障技术历史(1947):ISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA8Slide15of39技术趋势屏障技术•现今大多数需要A级环境的工艺并希望产品销售欧洲、美国和日本等的新项目都使用RABS或隔离技术。•美国FDA对A级操作使用隔离技术表现出明显的偏好。另一方面，在FDA进行的全球审计中“低劣的无菌处理”是昀常见的偏差。•今天，隔离技术是一种成熟的、可靠的和强大的技术。不过，如果在隔离器中实施新的工艺或规程，强烈建议进行详细的风险分析，以避免在调试、确认和验证中发现未预见的问题。•可以用过氧化氢消毒的RABS越来越多放置在洁净室内使用•ISPE关于RABS技术的定义逐渐成为工业标准ISPE:RestrictedAccessBarrierSystems(RABS)forAsepticProcessing;August16,2005今天:Slide16of39技术趋势屏障技术比较(1):常规技术隔离器封闭RABS开放的RABS目前，大多数安装的灌装生产线仍然是基于这种技术，在欧洲范围内的新项目不再是这种“工艺现状”例外：昀终灭菌产品灌装线开放的RABS:主动和被动的执行，近些年来安装数量迅速增长封闭的RABS:只有主动地应用安装的比较少，从保护操作者的角度可以作为隔离器用这十年来的发展相当快，首先在欧洲，5年前开始在美国和日本应用。隔离器是处理强效原料药的首选技术，在FDA看来是昀先进的无菌技术屏障系统**PicturecourtesyRobertBoschGmbH*ISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA9Slide17of39技术趋势屏障技术比较(2):--=非常不好(很高)-=不好(高)o=一般+=好(低)++=非常好(非常低)标准RABSIsolatorRemarks备注无菌保证水平+to++*++*如果房间是灭菌安装的操作者保护-to+*++*对于封闭的RABS人流和物流-+投资成本o-运行成本-+生产率oto++--to++依赖于生产法规符合性++行业趋势++实现时间---屏障系统”主要比较标准:Slide18of39技术趋势屏障技术比较(3):投资成本(举例：西林瓶灌装线：隔离器vs开放的RABS)描述单位价格[Mio€]单位RABS[数量]Isolator[数量]RABS[Mio€]Isolator[Mio€]D级区域0.003m²6206501.81.9A/B级区域0.006m²6000.40.0A级隔离器2.9pcs010.02.9RABS系统0.4pcs100.40.0灌装线-pcs114.54.6VHPpassthrough0.6pcs100.60.0VHP房间消毒0.8pcs100.80.0蒸汽灭菌1.0pcs110.40.4总计8.99.7ISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA10Slide19of39技术趋势灌装机设计趋势:•灌装系统：蠕动泵系统往往是生物制药和/或一次性处理系统的首选•机器人/操作系统独立的阳性的传送，避免玻璃与玻璃的接触，减少玻璃破损造成的废品和非常灵活（快）的换型时间•性能–高速灌装预充式注射器设备达到1,000单位/分。–低速灌装对于需要换型很快的小批量比较方便•过程分析技术(PAT)–100％检查的灌装量–摄像机检查胶塞和轧盖的位置Slide20of39技术趋势灌装机具有传送系统的灌装机:ISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA11Slide21of39技术趋势冻干机装载和卸载技术设计趋势:•自动化行业发展趋势明确表示，避免任何手动操作步骤，特别是在冻干机装载阶段。•使用屏障技术装载：主要是为了满足GMP的要求卸载：主要出于对操作者安全的考虑•直通式冻干机的配置能提高了整体性能，特别是冻干周期短时、有两台以上的冻干机连接到灌装生产线。•无框装载为了避免框复杂的清洗和消毒•垂直实行技术区和冷凝器一样都低于腔体，以便创造一个通向没有洁净级别的维修区的通道。Slide22of39技术趋势冻干装载和卸载技术现代冻干机安装的简单布局：清洗机除热原隧道灌装机冻干机1冻干机2轧盖机外部清洁Accumul.table自行装载系统西林瓶清洗和灭菌灌装，冻干，液体压塞冻干机1+2冻干机卸载+轧盖(Isolator)压塞机ClassCorDClassA/BClassCorDRABSIsolatorISPE2009WashingtonConference1-4June2009WashingtonD.C.USA12Slide23of39技术趋势冻干机装载和卸载技术用于冻干机自动装载的流动车:Slide24of39技术趋势胶塞处理设计趋势:•自动化行业趋势清楚地