无菌制剂生产技术（PPT36页)

任务四空气净化技术洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/m3350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000100015100级一、洁净室的净化标准各种注射剂及工序对洁净度的要求100级最终灭菌的药品：大体积注射剂的灌封。非最终灭菌的药品：灌装前不需无菌滤过的产品的配制；注射剂的灌封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。无菌制剂、注射原料药的精制、烘干、分装。10000级最终灭菌的药品：注射液的稀配、滤过；小体积注射液的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。非最终灭菌的药品：灌装前需除菌滤过的药液的配制。100000级最终灭菌的药品：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配。非最终灭菌的药品：扎盖；直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。二、空气净化系统空气净化系统是指能对空气滤尘净化，并进行加热或冷却、加湿或去湿等各种处理的系统。空气净化设备与装置分为以下几类：空气滤过器空调系统缓冲室空气吹淋室洁净工作台任务二小容量注射剂的生产技术一、工艺流程注射剂生产过程包括原辅料准备、配液（过滤）、灌封、灭菌、质检、印字、包装等。二、小容量注射剂的容器和处理办法小容量注射剂容器是由中性硬质玻璃制成的安瓿。式样有直颈与曲颈两种，其容积通常有1、2、5、10mL等几种。安瓿应满足以下要求应无色透明，便于澄明度、杂质、药液变质情况检查应具有优良的耐热性能和低膨胀系数要有足够的物理强度，耐受热压灭菌的压力，并避免生产、操作、保存过程中破损。化学稳定性好，不易被药液所侵蚀，不改变药业的PH熔点低，易于熔封不得有气泡、麻点、沙粒等1、安瓿的质量检查：物理检查、化学检查、装药试验2、安瓿的洗涤（1）甩水洗涤法：三次，5ml（2）加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气---水（4-8次），大安瓿最后一遍：滤过的注射用水（3）超声波洗涤法3、安瓿的干燥与灭菌干燥：120-140°C，2h灭菌：180°C，90分钟无菌操作、低温灭菌的安瓿24小时内使用三、小容量注射剂的生产工艺（1）注射液的配制1）原料的质量要求、投料计算符合药典：注射原料标准小样试制不同批号原辅料投料：两人核对结晶水，含量下降（灭菌），2）配制用具的选择、处理配液缸清洗、灭菌3）配制方法浓配法：杂质多、过滤时间稀配法：原料质量好新鲜注射用水〈12h半成品检测后，灌装。（1）滤器种类与特点粗滤（预滤）及精滤（末端滤过）。粗滤滤器包括砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；精滤滤器包括垂熔玻璃滤器、微孔膜滤器、超滤膜滤器。2、注射液的滤过砂滤棒：硅藻土滤棒主要成分为SiO2、Al2O3。粗号500ml/min中号500～300ml/min细号300ml/min以下。质地较松散，一般适用于粘度高，浓度较大滤液的滤过。多孔素瓷滤棒白陶土烧结而成，质地致密，滤速慢，特别使用于低粘度液体的滤过。砂滤棒特点：价廉易得，滤速快但易于脱沙，对药液吸附性强，吸留药液多，难于清洗，且可能改变药液pH值等。注射剂生产中一般作粗滤之用。砂滤棒使用后需用刷子刷洗表面，然后用热水抽洗等处理。垂熔玻璃滤器：系用硬质玻璃细粉烧结而成。垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。规格有1～6号精滤或膜滤前的预滤例如上海玻璃厂的垂熔玻璃滤过器，3号（15～40m）多用于常压滤过，4号（5～15m）可用于减压或加压滤过，6号(2m)作无菌滤过。特点：化学稳定性强，对药液的pH值无影响；滤过时无渣脱落，对药物无吸附作用；易于清洗，可以热压灭菌等。但价格较贵，脆而易破，操作压力不能超过98kPa。微孔滤膜滤器：微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜滤过介质。孔径从0.025～14m特点：孔径小、均匀、截留能力强；质地轻而薄(0.1～0.15mm)而且孔隙率高(微孔体积占薄膜总体积的80%左右)，阻力小、滤速快，滤过时无介质脱落也不影响药液的pH值；滤膜吸附性少，不滞留药液；滤膜用后弃去，药液之间不会产生交叉污染等。但易堵塞及有些纤维素类滤膜稳定性不理想。微孔滤膜的滤过器：圆盘形膜滤器滤膜安放时，反面朝向被滤过液体，有利于防止膜的堵塞。安装前，滤膜应放在注射用水中浸渍润湿12h(70℃)以上。安装时，滤膜上还可以加2～3层滤纸，以提高滤过效果。2、注射液的滤过装置高位静压滤过：质量好、慢2、注射液的滤过装置减压滤过设备简单压力不稳，滤层松动，影响质量加压滤过设备复杂压力稳，质量好，产量高正压---无菌滤过（三）、注射液的灌封1）灌注药液2）封口100级，灌立即封---减少污染4、注射液的灌封1）灌注药液剂量准确、药液不粘瓶、不污染增加装量试灌4、注射液的灌封2）封口拉封、顶封不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡4、注射液的灌封（1）手工灌封：单向活塞（2）机械：灌封机影响灌封质量的因素主要有：剂量不准确封口不严大头(鼓泡)瘪头焦头部分针剂车间图片：部分针剂车间图片：（四）、注射剂的灭菌、检漏（1）注射剂的灭菌灭菌效果------药物稳定性配制---灭菌〈12h（2）检漏污染、泄漏抽真空---颜料溶液四、注射液的质量检查（一）澄明度白点、纤维、玻璃屑（二）热原1、家兔法：与人一致对热原的反应2、鲎试验法：变形细胞溶解物+内毒素---凝聚反应操作简单、灵敏度高（10倍）特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂）（三）无菌检查（四）降压物质的检查（五）其他：包括注射剂的质量检测、鉴别、含量测定、PH值测定、毒性试验和刺激性试验小结1、工艺流程2、关键工序：安瓿、配液、过滤