灭菌注射用水生产--工艺验证方案

安徽XX生物化学有限公司灭菌注射用水生产工艺验证方案QY·TS·06·001-00批准日期：年月日实施日期年月日目录1.概述2.验证目的3.验证标准及要求4.验证适用范围5.验证组织6.验证具备的条件7.验证规程7.1药液配制及过滤系统确认7.2洗烘瓶工序的确认7.3灌封工序的确认7.4灭菌、检漏工序的确认7.5灯检工序的确认7.6印字包装工序的确认8.成品质量的确认9.生产工艺验证综合与评价10、验证结果小结11、最终批准12．建议再验证的周期灭菌注射用水生产工艺验证方案QY·TS·06·001-00第1页/共19页安徽XX生物化学有限公司灭菌注射用水模拟生产工艺验证方案编号QY·TS·06·001-00页数共19页制定人制定日期年月日修订日期年月日审核人审核日期年月日颁发部门质量管理部批准人批准日期年月日生效日期年月日分发部门质量保证部、中心化验室、生产部、小容量注射剂车间前言：验证是保证产品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，并具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的产品的一系列活动。工艺验证也叫过程验证，是指产品加工的工艺过程的验证，通过工艺验证方案阐述如何进行验证并确定验证合格标准，验证时应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范准。同生产记录相似，验证方案通常包括三大部分，一是指令阐述检查、校正及实验的具体内容；二是设定的标准，即检查及试验应达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估的内容。组织机构是管理的主体。公司根据企业的具体情况及验证的实际需要成立了由总经理任组长的验证领导小组，下设各专业小组，产品工艺验证的各步骤都设定了具体的验证实施小组。公司验证中心为验证的常设机构，验证期间承担验证秘书组的工作。本验证方案没有明确指定检测方法的均指按照《中国药典》（2010版）所对应方法进行检测，取样方法没有明确说明的均按照车间实际操作取样的方法进行，验证所用容器具和工具一般只开列了实际生产中不用或易耗品，其他容器具和工具的处理方法按照车间实际生产中的处理进行。本验证方案为灭菌注射用水模拟生产工艺验证。1.概述灭菌注射用水为注射用水照注射用水工艺制备所得。本品为无色的澄明液体；无臭，无味。适用于溶剂、冲洗剂。灭菌注射用水生产过程中涉及的空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及主要设备已分别进行了验证，即此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，对产品生产过程中的各种工艺参数进行验证并作出评价。做为小容量注射剂，本品对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的工艺验证成为一个复杂的课题。按照工艺流程和SOP，分工序对灭菌注射用水生产的每个操作过程和技术参数的验证和分析，在验证分析的基础上，进一步完善和确定生产工艺规程、灭菌注射用水生产工艺验证方案QY·TS·06·001-00第2页/共19页岗位标准操作规程、关键技术参数,并对岗位标准操作规程和关键技术参数提出确定或修订意见，确保产品质量的稳定和均一。2、验证目的与适用范围2.1验证目的：通过灭菌注射用水生产工艺的验证，确定小容量注射剂生产线生产过成各岗位SOP的合理性，分析影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，确保产品质量安全有效、稳定均一。证明在执行《灭菌注射用水生产工艺规程》的情况下，按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。产品质量可控，工艺稳定。2.2适用范围：本验证方案适用于小容量注射剂生产线灭菌注射用水生产工艺验证。3、验证方案验证方案规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案，对于工艺验证是必不可少的，需在验证前批准3.1验证部门及职责3.1.1验证领导小组3.1.1.1组成成员：组长、副组长、成员。3.1.1.2成员职责表1成员与职责部门职务签名验证人员职责质量副总经理负责全面指导验证工作，验证方案、验证报告批准。质量保证部负责审核验证方案和报告，监督验证实施，并负责仪器、仪表检定校验。生产副总经理负责审核验证方案和报告。负责验证计划安排，监督验证方案的实施生产部负责起草验证方案和报告，组织具体验证的实施，工程副总经理负责协调生产部验证方案的具体实施。工程部负责公用设施、生产设备正常运行3.1.1.3验证小组表2验证小组及职责小组名称人员组成工作职责文件起草组1起草验证方案2起草验证报告3进行验证培训讲解4负责验证文件记录的打印分发灭菌注射用水生产工艺验证方案QY·TS·06·001-00第3页/共19页5负责验证文件记录的整理归档保存验证培训组1负责组织员工进行验证培训2负责员工健康体检验证实施组1负责验证产品的生产计划安排2负责验证物料的购进组织3负责验证在车间的具体实施验证监督组1监督验证的正确实施。2负责验证取样或对样品的确认。3负责各项验证、试验记录，试验结果送验证起草组前的审核。验证检验组1验证所用物料、中间产品、成品的检验2验证取样检验方法的技术确认3生产环境监测验证审核组1验证方案、报告的组织审核2验证工艺参数、质量监控点设置审核3验证结果评价审核3.2工艺验证的流程图1工艺验证流程是是否否工艺验证需求检查可用的现行主批记录和分析规程检查设备的确认和效验准备验证方案修改验证方案批准验证方案在选定批中执行工艺验证评估关键参数，分析数据和偏差报告准备、批准验证报告验证成功工艺被验证验证报告验证方案灭菌注射用水生产工艺验证方案QY·TS·06·001-00第4页/共19页3.3工艺验证条件3.3.1检查确认厂房设施、空气净化系统、制药用水系统等公用系统及验证涉及的设备已验证并验证成功；仪表、仪器已效验在效期内。工艺使用的仪表、仪器、设备和辅助器具、过滤器等及其编号列表3.3.1.1生产设备确认表3设施、设备一览表序号设备名称材质规格型号设备编号生产能力数量制造厂1净化空调系统1套2纯化水系统10m3/h10吨/小时1套宝应东方水处理设备有限公司3多效蒸馏水器LD3000-63吨/小时1台象山和信制药设备有限公司4纯蒸汽发生器LCZ500500L/小时1台宁波和信制药设备有限公司5纯水储罐10吨10吨1台宜兴市江南制药环保设备厂6注射用水储罐LZH50005吨1台宁波和信制药设备有限公司7注射用水储罐WZH1000010吨1台宁波和信制药设备有限公司8浓配罐（316L）316LPLG300300L1台宁波和信制药设备有限公司9稀配罐（316L）316LPLG600600L2台宁波和信制药设备有限公司10不锈钢钛棒过滤器316LL/hL/小时1套宁波和信制药设备有限公司11折叠式滤芯过滤器316LSH-3*20吋Ф0.45μm1套宁波和信制药设备有限公司12折叠式滤芯过滤器316LSH-3*20吋Ф0.22μm1套宁波和信制药设备有限公司13安瓿洗烘灌封生产联动机组立式超声波洗瓶机316LQCL12020000～34000支/h1条湖南千山制药机械公司隧道式灭菌干燥机316LKSZ620／4320000～34000支/h安瓿灌封机不锈钢AGF1220000～34000支/h14灭菌柜316LPSM盘/柜（2ml）1台山东新华医疗机械有限公司15灯检机不锈钢YB-Ⅱ支／小时10台天津光学仪器厂16印字包装机不锈钢AYZ700支／小时1台湖南千山制药机械有限公司17需增加的设备181920灭菌注射用水生产工艺验证方案QY·TS·06·001-00第5页/共19页3.3.1.2计量器具校验确认表4计量器具校验确认合格标准验证现场相关仪表、仪器、计量器具按规定进行效验、在效期内确认方法验证监督组现场确认仪表、仪器监定报告、合格证，齐全有效仪器名称生产厂家规格型号器具编号校验时间校验单位效期至结论电子天平应校验在效期电子秤应校验在效期数显PH计应校验在效期恒温培养箱应校验在效期智能微粒检测仪应校验在效期熔点仪应校验在效期智能热原仪应校验在效期总有机碳分析仪应校验在效期摩尔浓度测定仪应校验在效期需效验的计量器具结果：经现场检查，与药品生产相关的仪器、仪表和计量器具是否均按规定进行校验，都在校验有效期内。确认人：日期：复核人：日期：3.3.1.3系统验证确认表5：系统验证确认验证系统验证项目验证要点验证结果空气净化系统洁净度测试压差、换气次数、温度、湿度、沉降菌、悬浮粒子等符合规定应验证符合规定灭菌注射用水生产工艺验证方案QY·TS·06·001-00第6页/共19页纯化水系统纯化水质量验证周期内取样点水质监控结果应验证符合规定注射用水系统注射用水质量验证周期内取样点水质监控结果应验证符合规定纯蒸汽系统冷凝水质量冷凝水应符合注射用水标准应验证符合规定空气压缩系统压缩空气质量无油性、压力、微生物应验证符合规定配制过滤系统控温能力及功能如升降速度、搅拌、喷淋清洁效果及称量准确度应验证符合规定在线清洗灭菌清洗效果和灭菌效果应验证符合规定起泡点试验0.45um≥0.24Mpa；应验证符合规定滤液可见异物无可见异物滤液不溶性微粒10μm以上，≤10粒/ml25μm以上，≤2粒/ml过滤系统适应性①过滤前后药液pH值应无明显变化（±0.1）②对药物成分的截留：药液除菌过滤前后含量变化应小于3.0%过滤效果过滤前过滤后微生物挑战性试验证滤液培养微生物数不得过1个/100ml试验合格。安瓿洗烘灌封生产联动机组立式超声波洗瓶机应验证符合规定隧道式灭菌干燥机安瓿灌封机灌封效果灌封速度、装量灭菌柜温度情况热分布、热穿透、灭菌效果可靠性应验证符合规定验证评价公用工程、生产设备是否经过验证，并在验证周期内。评价人：日期3.3.1.4仪表、仪器效验确认表6仪表、仪器效验一览表序号仪器、仪表名称规格型号数量效验时间效验部门效期至结论1增加仪表、仪器灭菌注射用水生产工艺验证方案QY·TS·06·001-00第7页/共19页2效验情况3456789103.3.3文件确认：该工艺验证方案充分祥细描述如何进行验证，使用什么设备和物料，规定由谁负责执行、回顾、批准和记录。可接受标准：现场检查确认批生产记录经批准现行有效，分析规程明确可行。3.3.3.1批生产记录文件确认表7批生产记录文件合格标准验证现场放有现行的批生产记录文件应齐全、有效确认方法验证监督组岗位现场确认序号岗位批生产记录名称文件编号现场确认1批生产记录审核表应齐全、有效2批生产记录汇总表（一）应齐全、有效3批生产记录汇总表（二）应齐全、有效4批生产指令应齐全、有效5配制指令应齐全、有效6称量记录应齐全、有效7浓配生产记录应齐全、有效8稀配生产记录应齐全、有效9应齐全、有效10应齐全、有效11应齐全、有效12应齐全、有效13应齐全、有效14应齐全、有效15应齐全、有效灭菌注射用水生产工艺验证方案QY·TS·06·001-00第8页/共19页16不合格品销毁记录应齐全、有效17工艺查证记录应齐全、有效18质量监控记录应齐全、有效19需增加的批生产记录表20结论：通过对现场生产岗位批生产记录的检查，确认批生产记录文件是否齐全，且为有效版本。确认人：日期：复核人：日期：3.3.3.2生产工艺规程、岗位操作规程的确认表8生产工艺规程、岗位操作规程的确认合格标准验证现场放有现行的岗位标准操作规程、验证所需文件记录确认方法验证监督组岗位现场确认序号岗位操作规程名称文件编号现场确认1氯化钠注射液生产工艺规程应齐全、有效2进出C级区更鞋更衣规程应齐全、有效3领料岗位操作规程应齐全、有效4电子台秤标准操作规程应齐全、有效5大容量注射剂车间称量岗位操作规程应齐全、有效6称量岗位清场程序应齐全、有效7大容量注射剂车间浓配岗位操作规程应齐全、有效8浓配岗位清场程序应齐全、有效9大容量注射剂车间稀配岗位操作规程应齐全、有效10稀配岗位清场程序应齐全、有效11大容量注射剂车间制袋（印字）岗位操作规程应齐全、有效12配制系统清洗消毒程序应齐全、有效13大容量注射剂车间灌封岗位操作规程应齐全、有效14SRD5000非PVC膜软袋输液自动线标准操作规程应齐全、有效15滤芯完整性测试仪标准操作规程应齐全、有效16制袋（印字）岗