1-10髓性肌萎缩的基因治疗

脊髓性肌萎缩的基因治疗——用钱能够解决的问题就不是问题？颜卫源2018年1月脊髓性肌萎缩的基因治疗›脊髓性肌萎缩简介›基因疗法1-SPINRAZA›基因疗法2-AAV（腺相关病毒）脊髓性肌萎缩简介•SMA临床表现为进行性、对称性，肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩。智力发育及感觉均正常。•根据发病年龄和肌无力严重程度，临床分为SMA-Ⅰ型、SMA-Ⅱ型、SMA-Ⅲ型，即婴儿型、中间型及少年型。•是一种常染色体隐性遗传病脊髓性肌萎缩简介•是一类由脊髓前角运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病。脊髓性肌萎缩简介•该病由运动神经元存活蛋白（SMN）表达量不足引起，因脊髓前脚运动神经元变性导致躯体和四肢肌肉逐步萎缩，最终引发呼吸衰竭。•SMA病人由于SMN1基因发生功能失活性突变不能表达正常SMN蛋白，同源的SMN2基因也只能表达少量全长SMN蛋白。SMN1SMN2基因疗法1-SPINRAZA•SMA病人由于SMN1基因发生功能失活性突变不能表达正常SMN蛋白，同源的SMN2基因也只能表达少量全长SMN蛋白。•SPINRAZA以SMN2为靶点纠正有缺陷的SMN2基因的RNA剪接以增加关键蛋白SMN的产量，从而达到治疗SMA的目的。基因疗法1-SPINRAZA•2016年12月24日，FDA批准了SMA反义核苷酸治疗药物Nusinersen（商品名Spinraza）上市，这是首个获批用于治疗SMA的药物。基因疗法1-SPINRAZAJune15,2016November21,2016FinkelRS,MercuriE,DarrasBT,etal.NusinersenversusShamControlinInfantile-OnsetSpinalMuscularAtrophy[J].NewEnglandJournalofMedicine,2017,377(18):1723.基因疗法1-SPINRAZA•需要金钱浇注的生命之花第二名基因疗法2-AAV（腺相关病毒）•野生AAV（腺相关病毒）与腺病毒相伴完成生活周期，图中红色为腺病毒，蓝色为AAV颗粒。•AAV9型可穿过戒备森严的血脑屏障进入大脑，将携带的SMN基因传递给神经系统细胞基因疗法2-AAV（腺相关病毒）•AAV9型可穿过戒备森严的血脑屏障进入大脑，将携带的SMN基因传递给神经系统细胞DevermanBE,PravdoPL,SimpsonBP,etal.Cre-dependentselectionyieldsAAVvariantsforwidespreadgenetransfertotheadultbrain[J].NatureBiotechnology,2016,34(2):204.基因疗法2-AAV（腺相关病毒）•SPINRAZA仍然不能实现对SMA的根治，而通过AAV9型将携带的SMN基因传递给神经系统细胞可达到根治目的。•腺相关病毒载体基因治疗的另一项巨大优势则是理想状态下只需一次注射就可实现治疗！•病毒被注射到血液之后，它们并不会定向行动，而会播散向全身各处，只有不到1%会进入大脑，因此如果想达到足够的治疗效果，注射的腺相关病毒量要达到此前基因疗法用量的100倍以上！基因疗法2-AAV（腺相关病毒）•“用一组数据来说明基因治疗的杰出疗效吧：截至今年8月，接受治疗的所有15名患儿生存期都跨过了20个月大关，而此前的研究显示能活到20个月的SMA患儿只有8%；15名患儿中只有8名需要面罩辅助呼吸；接受高剂量（低剂量3倍）基因治疗的12名患儿中，11名都可独立坐起至少5秒钟，正常吞咽进食，而除了EVELYN之外，还有一名小男孩MATTEO也实现了独立走路，MATTEO甚至能短暂跑动！这对于SMA患儿来说是难以想象的，此前由于缺乏特效疗法，他们大多只能终日躺下，靠呼吸机等手段维持生命。MENDELL博士表示：“我从来没见过基因治疗能在一种致命疾病上取得如此好的效果。”SMN1AAVSMN2SPINRAZA