生产工艺验证

生产验证——生产工艺验证基础知识与实务浙江车头制药股份有限公司目录1、概念与基础知识2、企业实施验证的原则要求与一般要求3、验证分类及适用条件4、工艺验证的内容5、附加研究6、工作流程7、工艺验证文件什么是验证？新版GMP验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。Q7A验证：为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地生产出符合既定接受标准的结果的提供充分保证的文件程序。什么是工艺验证？GMP工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。Q7A工艺验证是证明在预定的工艺参数范围内运行的工艺能持续有效地生产出符合预定的质量标准和质量属性的中间体或原料药的证明文件。简单的去理解生产工艺验证就是证明产品工艺过程与产品质量符合预期要求的验证活动。工艺验证与工艺试验时段内容目的工艺试验工艺开发过程中工艺条件的优选试验确定最佳工艺条件工艺验证正式投产前,投产后工艺条件的稳定性考察证实设定的工艺条件稳定、可靠工艺验证的目的证明各个化学单元反应，工艺条件以及操作是否能适合该产品的常规生产，并证明在使用规定的原辅料及设备的条件下，能始终生产出符合预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。GMP对验证的要求（12条）第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。GMP对验证的要求第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。GMP对验证的要求第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。验证判断标准证明核心工艺参数（条件）产品特性（质量标准）重现性可靠性符合性稳定性二、企业实施验证的原则要求与一般要求《制药工业的质量管理》第5节的阐述：验证是GMP的重要组成部分，应按照预定的方案进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。生产工艺和规程／方法的确立应以验证的结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。应特别注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。工艺验证的原则要求关键工艺应该进行前验证或回顾性验证；采用新的工艺规程或新的工艺方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品；生产工艺的重大变更(包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化)都必须经过验证。工艺验证的一般要求前提工艺验证只有在所使用的设备或设施已完成安装确认(IQ)，运行确认(OQ)和性能确认(PQ)，具备了适当的产品质量标准(如中国药典、美国药典、企业内控标准)，且检验方法已经过验证的基础上来实施的。验证批次为了证明工艺的重现性和可靠性，工艺验证一般要求至少作3批连续的成功批号。工艺验证的一般要求新产品的工艺验证指一个产品由实验室小试成功到中试放大到常规大生产的转化，因此在正式验证前一些工艺参数不确定，可以先进行至少一个批号的开发批工艺验证，根据开发批验证得出的数据可以调整一些工艺参数和设备操作，为后面进行的正式验证提供可靠的数据基础。工艺验证的一般要求可接受标准控制的工艺参数符合既定标准。验证批的收率符合既定标准。产品的质量符合既定标准或内控标准。偏差对验证中任何同标准不符的偏差都应记录，并调查原因，采取整改措施。验证中的偏差在验证过程中一般会有偏差的发生：验证的执行中数据的审阅中偏差最终要由生产和质量部门的负责人联合进行审阅，并决定进一步的行动措施。不能符合既定的验证指标验证失败非关键因素的偏差恰当的书面记录和评价方案在准备中出现的差错充分的书面依据，以证明验证结果符合实际的指标三、验证分类及适用条件前验证回顾性验证再验证同步验证前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新产品开发计划的终点，也是常规生产的起点。目标：考察并确认工艺的重现性和可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。回顾性验证：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性验证的方式进行验证。选用的批号应当能够代表审核时段中的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当有足够的批数来证明工艺的稳定。再验证：系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。根据再验证的原因，可以将再验证分为下述三种类型：药监部门或法规要求的强制性再验证发生变更时的“改变”性再验证每隔一段时间进行的“定期”再验证同步验证：系指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。适用条件及具体方法验证分类适用条件具体方法前验证通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程必须有比较充分和完整的产品和工艺的开发资料对中试生产阶段后期的的1-3批进行评估，证实工艺设计与条件控制达到预计的要求适用条件及具体方法验证分类适用条件具体方法回顾性验证1、适用于某一产品或生产工艺已经过一定时间的连续生产，其工艺操作及设备没有发生改变。2、用于过去未经过充分的工艺验证，但现在仍在使用的生产工艺。收集近期生产的至少10～30批（一般用20批以上比较保险）的数据进行分析评估，以证明工艺的稳定性和可控性，收集的数据至少包括以下内容。1、主要的原辅料检验结果。2、所有的中间体、半成品及成品质量检验结果。3、过程控制检验结果。4、偏差及整改的措施。5、设备的确认情况及设备的校验情况。6、客户的投诉。7、稳定性考查。适用条件及具体方法验证分类适用条件具体方法再验证1、工艺发生变更时指工艺过程、合成路线、主要原辅料或溶剂及重要的工艺参数发生了变更。（批量、原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式的改变2、生产使用的主要设备作了调整、更换或大修。3、生产场所发生变化。4、在产品常规检测或趋势分析中发现严重的超常现象或可能对药品的安全、性状、纯度、杂质、含量等有影响。表明系统存在着影响质量的变迁迹象5、稳定性研究数据。6、生产了一定周期后，一般周期性再验证最多不超过3年。（根据对产品质量的潜在影响作出评估后）根据运行和变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象，并对原来的验证方案进行回顾和修订，以确定再验证的范围、项目及合格标准等。重大变更条件下的再验证犹如前验证，不同之处是前者有现成的验证资料可供参考。适用条件及具体方法验证分类适用条件具体方法同步验证有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。组织特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两方面的结果：一是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到预计的要求。四、工艺验证的内容API的工艺验证应包括影响APl质量的所有关键步骤，涉及化学纯度，杂质的定性和定量分布，物理特性(如颗粒度的大小、堆积密度)，晶型，水分及溶剂含量，均匀性，微生物含量(如果产品易受微生物污染)等。关键工艺步骤的验证对于关键的工艺步骤必须严格验证，可通过增加额外取样检测来实施。API在化学合成过程中，每一个单元反应需要在适宜的工艺条件下进行，这些条件影响着化学反应进行的程序和效果。将关键的工艺条件加以有效控制，就能控制产品的质量和收率，得到符合预定质量标准的产品。关键工艺步骤的验证一般API生产中的关键工艺步骤包括：有相变的步骤，如溶解、结晶等；有相变的步骤，如过滤、离心等；引起化学反应的步骤；改变温度或pH的步骤；多种原料的混合及引起表面积、颗粒度、堆积密度或均匀性变化的步骤。关键工艺参数的验证工艺参数包括物料配料比、物料浓度、反应温度、pH、压力、反应时间等。关键工艺参数及范围的确定，一般由熟悉工艺的技术人员根据实验室小试的研制开发、中试批生产的数据及大生产经验来确定。所有的关键工艺参数都必须验证。离心工艺的验证目的验证离心、洗涤工艺的效能。如果最终结晶的API需要进行离心洗涤，则应监测每机离心时的工艺参数，如离心洗涤所用溶剂(包括水)的浓度和用量，洗涤的顺序，离心、洗涤、甩干的时间等。因此在验证方案中应增加除常规取样外的额外取样，包括取样的时间、取样的部位、取样量及取样人员，必要时还应明确取样的工具。离心工艺的验证取样一般离心后每一机湿料至少取一个样品测定与判断项目测定pH、色谱纯度(HPLC／GC)、干燥失重、透过率等项目，以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机物杂质、无机物杂质、固体悬浮物等是否达到标准要求。干燥过程验证目的确定一个最佳的干燥时间范围，以减少由于中间控制的频繁取样而增大污染产品的几率。同时考察干燥均匀性。通常每一种API的质量标准中都规定有干燥失重(LOD％)的控制项目，可以通过不同时间间隔的多次取样(要求每次取样都应在相同的位置)，测定干燥失重来确定最佳干燥时间。验证通常作连续3批。干燥过程验证干燥曲线图0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%5.00%6.00%7.00%1234567干燥时间01批干失02批干失03批干失混合过程的验证目的确定最佳混合时间及混合均匀性的验证验证应考虑混合时间和混合物料量的关系，通常混合机的最佳投料量占该混合机实际容积的60％～70％。可以通过不同时间间隔、不同取样点的多次取样，用库尔特颗粒粒度分析仪或过筛法测定颗粒度分布，或