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缓控释制剂的生产工艺讨论缓控释制剂的生产工艺讨论和质量研究和质量研究缓控释制剂的工艺和质量研究2一、缓控释制剂的分类二、缓控释制剂的简介三、缓控释制剂工艺处方的设计要点四、缓控释胶囊的生产工艺和设备研讨五、缓控释制剂的释放度测定六、对缓控释胶囊稳定性的影响因素缓控释制剂的工艺和质量研究3缓控释制剂的分类（中国药典2005版相关指导原则）缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂缓控释制剂的工艺和质量研究4各国药典有关缓控释制剂的分类英国药典（欧洲药典）2001肠溶制剂Gastro-ResistantPreparations调释制剂（改良释放制剂）Modified-ReleasePreparations美国药典USP24延释制剂Delayed-ReleasePreparations包括肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒（小丸）装入胶囊控释制剂ExtendedReleasePreparations包括长效作用（prolonged-action)、重复作用(repeat-action)、缓释作用(sustainedrelease)（收载在包衣片项下）缓控释制剂的工艺和质量研究5各国药典有关缓控释制剂的分类英国药典（欧洲药典）BP2005，EP508肠溶制剂Gastro-ResistantPreparations调释制剂（改良释放制剂）Modified-ReleasePreparations包括长效制剂（prolonged-release)、延释制剂（delayed-release)、脉冲制剂（Pulsatile-release)BP2005收载了4个品种prolonged-release片剂1个品种prolonged-release胶囊收载了3个品种delayed-release片剂2个品种delayed-release胶囊缓控释制剂的工艺和质量研究6美国药典USP29-NF24(2006)延释制剂Delayed-ReleasePreparations包括肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒（小丸）装入胶囊•控释制剂ExtendedReleasePreparations•USP29收载了18个品种ExtendedRelease片剂13个品种ExtendedRelease胶囊收载了6个品种Delayed-Release片剂6个品种Delayed-Release胶囊USP30几无变化缓控释制剂的工艺和质量研究7缓、控释制剂的简介缓、控释制剂的简介((一一))根据药典有关指导原则，缓、控释制剂与普通制剂比较，为药物治疗作用持久，毒副作用低，用药次数减少的制剂，而控释制剂则要求按零级速率规律释放，可以接近恒速释放，它的“峰谷”波动更小。因此在缓、控释制剂开发中对工艺条件的设计上要比普通制剂复杂，要求达到可靠的治疗效果又不致由于单剂量大而可能导致突然释放所带来的危险性。缓控释制剂的工艺和质量研究8缓、控释制剂的简介缓、控释制剂的简介((二二))缓、控释制剂的开发主要是解决某些药物半衰期短、用药频繁的问题。避免用药过程由于“谷峰”现象带来的毒副作用较大的缺点，也有为减轻部分药物对胃肠道的刺激而制成缓释制剂如缓释铁制剂……(见附图)缓速释制剂血药浓度对比示意图缓速释制剂血药浓度对比示意图BloodData030609012015004812162024Time(hr)DrugConcinPlasma(ng/ml)SustainedReleaseImmediatereleaseToxicityEffectNoeffectBloodData030609012015004812162024Time(hr)DrugConcinPlasma(ng/ml)SustainedReleaseImmediatereleaseToxicityEffectNoeffect缓控释制剂的工艺和质量研究1020052005版药典相关指导原则对取样时间点的要求版药典相关指导原则对取样时间点的要求¾缓释制剂至少选三个取样时间点，但未作百分释放度的具体要求¾第一点的选择鉴于考察药物是否有突释现象，此外对某些药物而言，也考察血药浓度能否达到最低治疗窗水平。中间取样时间点用于确定释药特性，最后取样时间点用于考察释药是否基本完全¾对于控释制剂，应选择至少5个取样时间点，而其释放曲线应基本符合零级释放的要求缓控释制剂的工艺和质量研究11缓、控释制剂的简介缓、控释制剂的简介((三三))此类制剂虽然有多种给药途径，如植入剂、透皮贴剂、注射剂等，但主要为口服制剂，口服制剂中又以片剂和胶囊剂昀为普遍。在缓、控释制剂中又以缓释制剂为主。缓控释制剂的工艺和质量研究12关于缓释片：SustainedReleaseTablet。多数采用骨架片方式，包括不溶性骨架材料制成的骨架片，溶蚀性材料制成的骨架片和亲水性凝胶制成的骨架片。早在70年代初天津就生产了复方氨茶碱缓释片，采用双层片压片，一层为缓释颗粒，用溶蚀性骨架材料制成，另一层为速释层，即普通颗粒。从回制需要，速释层为白色，回制时经计算一并回制成缓释颗粒……。现在多数采用亲水性凝胶材料，但材料的选择需和药物性状及工艺等综合考虑。目前药典中已收载多种缓释片如氨茶碱缓释片，硫酸亚铁缓释片等……。缓、控释制剂的简介缓、控释制剂的简介((四四))缓控释制剂的工艺和质量研究13硝苯地平缓释片硝苯地平缓释片•1000片用量:•硝苯地平10.0g(200目)•HPMCK4M13.5g•乳糖43.2g•微晶纤维素PH10121.5g•硬脂酸镁0.9g(润滑剂)•滑石粉0.9g(润滑剂)•乙醇1:1适量(湿润剂),18目制粒,50°C干燥.16目整粒。压片，黄色胃溶性薄膜包衣材料包衣，增重约3％。注意在整个操作过程必须避光。缓控释制剂的工艺和质量研究14关于控释片：ControlledReleaseTablet。控释片要求零级释放，不受时间影响，以恒速或接近恒速释放，谷峰波动更小。由于片剂工艺过程存在诸多变异因素，如颗粒的致密度、压片机的性能等等，工艺的重现性难度较大。目前以渗透泵型片为代表生产控释片。根据药物性状采用单室渗透泵型片或双层渗透泵型片，后者采用双层压片方式，上层为药物+促渗透剂，下层由促渗透聚合物的驱动剂为主组成。片芯包半透膜后激光打孔，控制药物释放速度。（包衣用微孔聚合物膜应具有透水，不透溶液的特性）。从大生产考虑，工艺尚待成熟。缓、控释制剂的简介缓、控释制剂的简介((四四))缓控释制剂的工艺和质量研究15关于缓、控释胶囊：SustainedReleaseCapsule。60年代初美国SKF公司技术人员受西式点心上小颗粒的启示，开始了缓释颗粒以及装囊后成为缓释胶囊的研究。首先投放市场的是ContacSpansule可以维持12小时有效。引进国内并第一个投入生产，收载入部颁标准的控释胶囊也是康泰克，从工艺设计和体内释药情况来评价，基本上接近恒速释放，鉴于当时对缓、控释制剂的理论定义还不够明确，译为缓释胶囊……（详见后面介绍）缓、控释制剂的简介缓、控释制剂的简介((四四))缓控释制剂的工艺和质量研究16复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊释放度标准复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊释放度标准取样时间点PSE释放度（%）CPM释放度（%）1hr20-6540-652hr42-8553-784hr60-9066-918hr8080累积释放度90%实际接近全溶出缓控释制剂的工艺和质量研究17布洛芬缓释胶囊释放度标准布洛芬缓释胶囊释放度标准取样时间点释放度%1hr10-352hr25-554hr50-808hr75累积释放度90%实际接近全溶出缓控释制剂的工艺和质量研究18硫酸亚铁缓释片释放度标准硫酸亚铁缓释片释放度标准取样时间点释放度%2hr20—406hr50—75缓控释制剂的工艺和质量研究19卡马西平缓释片释放度标准卡马西平缓释片释放度标准（（USP)USP)取样时间点释放度％3hr10-356hr35-6512hr65-9024hr75（关于释放度限度的讨论）缓控释制剂的工艺和质量研究20缓、控释制剂工艺处方的设计要求缓、控释制剂工艺处方的设计要求((一一))重点介绍缓、控释胶囊重点介绍缓、控释胶囊药物的理化性状，药代动力学和药效学性质是选择工艺路线的主要依据。活性成分的溶解度和剂量：–水溶性药物或剂量小的难溶性药物可选用适合的工艺条件，并采用缓、控释材料包衣的工艺。–难溶性或疏水性药物，尤其是主药剂量较大的品种适合采用亲水性的高分子聚合物，选用适宜的工艺条件，使其逐层缓慢溶出，达到缓释效果。缓控释制剂的工艺和质量研究21缓、控释制剂工艺处方的设计要点缓、控释制剂工艺处方的设计要点((二二))主药的晶形、粒度和粒度分布–晶形和粒度尤其是对于难溶性药物更加重要，它是工艺设计的关键点，直接影响到释放速率。某些专利结晶，可以直接用于缓释制剂的生产，不须进行加工处理，免除了原料处理过程的静电现象和再聚集的可能性。文献报道药物与亲水性辅料混和研磨，可防止粒子聚集。–粒度的分布状态也是重要因素，它关系到释放度曲线，因此除设定结晶形态控制原料的平均粒度外，还需控制粒度分布范围及百分比，以期在设定的条件下，批与批之间呈现良好的重现性……（例）缓控释制剂的工艺和质量研究22缓、控释制剂工艺处方的设计要点缓、控释制剂工艺处方的设计要点((三三))•缓、控释制剂的组成对工艺处方设计的影响：单方制剂只有一种活性成分，根据工艺的适应性，可以采用工艺手段一次完成，为符合释放度曲线的要求可采用不同释放度的中间体混合组成或/和速释成分一起组合。为固定胶囊囊重，可采用空白组分作为填充(通常经过经设计的计算方法来完成)。应该注意的是凡采用混合各组分的工艺，要特别注意各组分的密度必需接近。空白组分更需注意。复方制剂工艺设计比较复杂，需考虑：−根据各自的理化性状及剂量大小，以及准备选用的设备确定一次制剂成型或分别制剂后组合而成。−如一次制剂成型要考虑到n主药之间的剂量比例能够自始至终控制在一定幅度的比例中，即保证小剂量成分的均一性和各药物之间的组成比例。o各药物在同一时间取样点的释放度趋势基本平行。−如各活性成分分别制剂后组合从工艺处方设计上比较容易、灵活但是鉴于各成分剂量不同，中间体的密度很难一致，混合装囊方式不易均匀，装囊过程会出现分离现象。目前新型的MG2MGFUTURA多轨道装囊机可以进行多组分装囊。缓控释制剂的工艺和质量研究23缓控释制剂的成膜材料的理化性状及释药机制或骨架型释药系统的骨架材料的选择也是工艺处方设计的要点。工艺、处方、使用设备要一体考虑并选用。包衣材料的溶解系统对释放度的稳定性有较大影响。六、七十年代开发缓、控释制剂选用的是溶蚀性缓释蜡层(MW+GDS/GMS)，通常用三氯乙烷或三氯乙烷/二氯甲烷混合物作溶媒，效果比较理想。鉴于含氯有机溶剂对大气臭氧层有破坏作用，1987年蒙特利尔公约(MontrealProtocol)已在全球范围内陆续禁止使用，九十年代后期，多次尝试用乙醇代替，但成品的稳定性差。对于EC来说，也是同样结果。包衣材料不得不转向水分散体，这就引起工艺，以至设备的变革。目前多选用EC水分散体，如Aquacoat、Surelease和聚丙烯酸树酯水分散体Eudragit，卡乐康生产的全水性丙烯酸类肠溶包衣系统用于片剂、小丸的肠溶包衣。缓、控释制剂工艺处方的设计要点缓、控释制剂工