脑转移瘤的循证医学与治疗指南

脑转移瘤的循证医学与治疗指南脑转移发病率是恶性肿瘤最常见的并发症约20%-40%的恶性肿瘤患者发生脑转移脑转移中约一半是单发；另一半为多发70%脑转移发生在幕上脑转移症状最常见的是头痛、精神状态改变和限局性衰弱一半患者有明显症状一半患者有明显体征，如癫痫发作；10%-20%有共济失调脑转移的预后因素⑴RTOG脑转移瘤的递归分割分析（RPA）分类分级病例特点MST（月）1KPS≥707.165岁原发肿瘤控制无颅外转移2全部其它情况4.23KPS702.3（Gaspar，1997）脑转移的预后因素（2）RTOG的预后评估量表（GPA）分值00.51.0年龄（岁）6050-5950KPS7070-8090-100CNS转移数32-31颅外转移有—无GPA记分MST（月）例数0-12.61431.5-2.53.866636.91683.4-4.011102（Sperduto,2008）脑转移的原发肿瘤原发肿瘤脑转移放射敏感指数肺癌39%—NSCLC24%中—SCLC15%高乳腺癌17%中黑色素瘤11%低结直肠癌6%低不明原发灶5%中（Nassbaum,1996）放射治疗脑转移的生物机制放射治疗脑转移的机制并未完全清楚放射线破坏癌细胞的DNA，提高剂量强度同时提高了剂量密度，双击DNA相应部位断裂，造成DNA无法复制修复放射线造成血管损伤，血管内皮细胞凋亡，微血管功能障碍放射诱导针对T细胞的免疫应答反应，提高免疫功能WBRT—全脑放疗脑转移一半病例是多发转移灶，WBRT是明确的标准治疗WBRT后，患者MST4-6个月，一半病人症状获得改善WBRT有多种总剂量和分次方案，每个方案都在前瞻、随机、分组的Ⅲ期试验中验证，未发现某一方案能优于其它方案。最常用的剂量方案30Gy/10f和37.50Gy/15fWBRT选择放疗方案原则一般情况较差的病人（PS差、老年、有全身进展病灶），选用短程治疗较为合适一般情况较好病人，应充分考虑放疗的晚期作用，如认知障碍WBRT常用方案20Gy/5f30Gy/10f37.5Gy/15f40Gy/20fWBRT与神经功能WBRT能使肿瘤控制，神经认知功能可能较好；肿瘤明显消退时，神经认知获益，生存时间延长长期生存者，神经功能稳定或改进；肿瘤进展比放疗剂量对神经功能影响大全身有其他转移灶，原发肿瘤未控，脑转移灶进展，可能成为26%—70%的患者死亡原因WBRT与认知障碍DeAngles(1989)：成人WBRT后，11%出现严重痴呆Surmaaho（2001）：低度胶质瘤术后放疗引起认知障碍Welzel（2008）：WBRT后6-8周会出现亚急性认知障碍；Bantzen（2007）：WBRT后5个月，记忆力降低Chan等（2010）:SRS+WBRT后发生神经认知障碍达49%海马区功能与认知障碍海马区在神经发生上与记忆功能密切相关海马颗粒下层的神经干细胞发生新的海马细胞，颅脑放疗后2个月，新生神经元减少97%受炎症机制调节，在神经发生和胶质发生之间有相反关系。颅脑放疗时保护海马区，避免发生放疗诱发的炎性反应及其后发生的神经干细胞变质，就会保护认识功能。RTOG0933将验证可行性SRS立体定向放射外科SRS的典型定义：单次剂量治疗颅内最大径3cm以下的病灶，且肿瘤作用最小（中线偏移1cm）。此时肿瘤体积一般10cc美放射肿瘤学会（ASTRO），美神经外科学会（AANS），美神经外科医师协会（CNS）2006年一致同意，SRS的定义不仅包括传统的单次剂量SRS，还包括2-5次的低分次剂量的SRS（HSRS）。SRS和WBRT的不同适应证WBRT：适用于颅内多发转移和亚临床病灶，剂量与脑耐受量剂量平衡SRS：适用于颅内单个或仅有几个小病灶，用单次或低分次高剂量，使肿瘤靶区达到高剂量，靶体积之外剂量陡然下降，剂量落差梯度极大。提高肿瘤局部控制率，保护周围正常脑组织SRS和HSRSSRS单次大剂量可能产生难以接受长期并发症和潜在危险HSRS可避免SRS的危险，还获得较好的局部控制率脑转移瘤放疗的困难肿瘤广泛播散，形成许多微小转移灶正常脑组织对放射线的耐受及颅内OAR必须给予保护，限制了治疗剂量SRS/HSRS的放射生物原特点SRS的最大优点是精确的靶区位置和剂量适形HSRS依赖于肿瘤和正常组织之间对分次放疗的不同敏感性。线性二次方程（LQ）用α/β描述细胞的修复能力。正常脑组织是典型的晚反应组织，α/β比为2Gy，而肿瘤α/β比为10Gy。正常脑组织中β成分相对大于肿瘤，在分次放疗之间，相应的亚致死损伤可更有效的修复。需要提升剂量破坏肿瘤时，HSRS可更好保护正常脑组织比较不同分次方案的方法评估不同治疗方案的疗效，必须用统一剂量和分次的标准，一般用LQ公式，有下列二个概念生物等效剂量（BiologicallyEffecitiveDose,BED）等值相同剂量（EquivalentUniformDosefortumor,EUD）。二者均可测出标准的治疗方案的质量不同方案的比较比较不同治疗方案的疗效，常用EUD常规放疗每次2Gy，连续放疗EUD2Gy作为对照的标准值，如用伽玛刀（GK）SRS，15Gy/1次和WBRT37.5Gy/15次，对正常组织的生物效应和毒性相等（RTOG9508）SRS治疗脑转移瘤的适应证影像学（CT/MRI）检查显示边界清楚，球形或类球形病灶多数病灶最大径4cm，基本无浸润位于灰白质交界SRS适应于4个以下脑转移灶SRS单次剂量提升试验RTOG9505T≤2cm2-3cm3-4cm耐受剂量24Gy18Gy15GyGKSRS.HSRS.WBRT等值生物效应比较方法分次单次剂量（Gy）总剂量（Gy）正常脑组织受量（EUD2Gy)GyGKSRS1151542.2HSRS211.021.833.738.324.631.146.726.828.955.728.627.765.029.826.474.430.825.384.031.824.693.632.423.8103.333.223.3113.133.622.6122.834.222.2HSRS与正常脑组织等效生物剂量次数单次量Gy总剂量Gy正常脑组织受量（EUD2Gy）Gy118.518.540.3212.725.344.6310.130.347.448.634.250.257.537.652.4104.949.559.9153.857.565.0手术切除+WBRTVSWBRT(3个RCT）作者MSTPKentucky大学40周vs15周＜0.0001Netherlands10个月VS6个月0.04Mintz等5.6个月vs6.3个月NSⅡ级证据：手术切除+WBRT优于单用WBRTKentucKY大学：脑转移复发20％vs52％(P＜0.02)WBRT的剂量/分次方案共有23个研究入组，其中17个为单一的，证据分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级各为10、6、1个。6个是对比的比较不同方案的疗效，用LQ计算，得到BED。BED＝nd〔1+d/﹙α/β﹚〕n治疗次数，d每次剂量，α/β为10Gy比较的标准方案为30Gy/10f，其中BED=39Gy1027篇论文进入分析，BED39Gy10为低剂量BED10Gy10为高剂量，结果低、高剂量组与标准剂量相比，6个月的死亡率RR1.05(95%CI0.90，1.23)，和RR1.05(95%CI0.94，1.18)(P=0.39)组织病理对WBRT的影响系统文献中没有Ⅰ、Ⅱ级证据的论文，只有1篇论文放射对不同类型肿瘤脑转移控制率的比较，结果OS无统计学差异，本论文属Ⅲ级证据推荐手术+WBRT作为指南基础都是Ⅰ、Ⅱ级证据推荐指南Ⅰ级水平是手术+WBRT，用于病人体能状态比较好，功能自主，卧床时间50%，颅外病灶局限的病例手术对脑转移治疗的作用手术切除单个脑转移病灶，明显改进生存率后颅窝转移和压迫第Ⅳ脑室的转移灶，手术更有好作用。手术切除VS手术切除+WBRT包括1个RCT和3个回顾队列分析Patchell等：手术切除后WBRT50.4Gy/28fVS单手术，复发率18%（9/49）VS70%（32/46）（p0.001）；脑远位转移14%（7/49）VS37%（17/46）（P0.01）；脑复发放疗组时间较长（P0.001）；死于神经学原因14%（6/43）VS44%（17/39）（P=0.003）；二组MST48周VS43周手术±WBRT/部分脑放疗VSSRS±WBRT/部分脑放疗包括1个RCT和9个回顾队列分析手术+WBRTVSSRS：1个RCT和2个回顾队列分析Muacevi等：MST9.5月VS10.3月，PES无区别，LC82%VS96.8%，病人获益不理想，提前结束手术+WBRTVSSRS+WBRT:只有4个回顾队列分析，其中3个2组OS无区别，1个手术+WBRT的OS较长（P=0.0008）；且局部无复发时间也较长（P=0.0001）；但有2个论文认为SRS+WBRT的局部无复发时间较长（P0.05）手术±WBRTVS手术+SRS没有任何相关研究手术+WBRT作为Ⅰ级指南推荐手术切除+WBRT有1级证据支持，比单手术切除改进脑原发转移部位和远位转移的控制，作为1级指南推荐手术切除+WBRT比单用WBRT好，有1级证据支持，作为1级指南推荐手术切除+WBRTVSSRS+WBRT，二者都是有效治疗方法，作为2级指南推荐3cm的病灶，或有明显肿瘤作用的病灶（中线偏移1cm），从未对SRS的作用进行循证医学的评估单个脑转移，单用SRSVS手术+WBRT，只有意见不一致的Ⅱ级证据，因此只能作为3级指南推荐SRS对脑转移治疗的作用单个脑转移，手术切除或SRS，局部控制率和OS二者大致相等病灶3cm，限局，适合切除，危险可以接受者，开放式手术有较好的结果不适合手术切除的脑转移，或对常规放疗抗拒性病灶（肾细胞、黑色素瘤的脑转移），SRS疗效较好SRS能有效治疗的脑转移数目，目前无定论SRS+WBRTVSWBRT包括2个RCT（Ⅰ级证据），证明1-3个脑转移，WBRT+SRS比单用WBRT，明显提高局部控制率用于KPS≥70的病人，生存期明显延长是否≥2个转移灶，有生存率好处，尚有争议SRSVSWBRT+SRS：单用SRS的二个风险1个RCT和8/10回顾队列分析都是Ⅱ级证据风险1：2个回顾队列分析认为单用SRS的局部复发危险增加，SRRVSSRS+WBRT，1年局部复发22%VS6%；但另6个队列回顾分析认为2种治疗方法局部复发没区别。是否与SRS的总剂量及剂量率有关风险2：单用SRS（或单用手术），全脑其它部位还会发生多少脑转移？4/10回顾队列分析认为一次剂量SRS，远位脑或全脑复发危险明显增加；2/10报告远位复发无区别；2/10未报告远位复发情况单用SRSVS单用EBRT只有4个Ⅱ级证据，治疗1个或多发脑转移。4个研究均有不足之处，只能作为3级指南推荐Lee等：SRSvsWBRT，MST29月vs6月；Li等:3个RCT，MST9.3月vs5.7月，CR+PR87%vs38%，中位TTP6.9月vs4.0月SRS+WBRTvs手术切除+WBRT4个回顾队列分析（Ⅱ级证据）：3个认为2种方法生存期无明显差异，但2个倾向于SRS较好。1个倾向于手术较好。只1个认为手术+WBRT有明显生存期好处Bindal等：手术+WBRTvsSRS+WBRT，MST16.4月vs7.5月，因肿瘤死亡19%sv50%，且SRS组12.9%发生脑坏死。这项研究为Ⅲ级证据水平，手术和放疗的指南，均认为手术+WBRT作2级指南推荐SRSVS手术切除+WBRTMuacevic等（2008）报告Ⅰ级证据研究，手术+WBRTvsSRS的MST9.5月vs10.3月，脑远位复发3%vs25.8%。手术+WBRT没有1、2级早、晚期并发症