2016版肺癌免疫学治疗

肺癌的免疫学治疗淮安市第一人民医院呼吸内科陈炜ImmunotherapyintheTreatmentofLungCancer01肺癌免疫学治疗的背景0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展04肺癌免疫学治疗的展望CONTENTScheck-pointinhibitor免疫治疗HallmarksofCancer维持增殖信号失去生长抑制抵抗细胞死亡复制的永生化侵袭和转移诱导血管形成六大特征促肿瘤的炎症逃避免疫摧毁基因组不稳定和突变细胞能量失常十大特征新增4个特征Thehallmarksofcancer.Cell.2000Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011RobertA.Weinberg（AFoundingMemberoftheWhiteheadInstituteforBiomedicalResearchandProfessorofBiologyattheMassachusettsInstituteofTechnology）肿瘤免疫治疗方式Activeimmunotherapy主动免疫治疗Adoptivecelltransferimmunotherapy过继性细胞免疫治疗IL-2IFNIL-15IL-21PeptidevaccineDCvaccineGeneticvaccineOX40CD137CD40PD-1CTLA-4TcellcloningTCRorCARgeneticengineering细胞因子肿瘤疫苗T细胞第二信号antagonistagonist肿瘤免疫学治疗的历史CONTENTS01肺癌的免疫学治疗背景0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展04肺癌免疫学治疗的展望check-pointinhibitor免疫治疗CTLA-4和PD-1/L1检查点阻断RibasA.NEnglJMed.2012;366:2517-2519.Primingphase(lymphnode)Effectorphase(peripheraltissue)T-cellmigrationDendriticcellTcellMHCTCRB7CD28CTLA-4TcellCancercellMHCTCRPD-1PD-L1TcellCancercellDendriticcellTcellB7启动阶段效应阶段CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞抗原-4）PD-1（程序化死亡受体-1）ImmunotherapyinLungCancerNameTargetCompanyFDAOpdivo(Nivolumab)PD-12015.3Keytruda(Pembrolizumab)PD-12015.10Tecentriq(Atezolizumab)PD-L12016.10?Yervoy(Ipilimumab)CTLA-4---几个概念总生存期（OS，overallsurvial）指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。无进展生存期（PFS，progression-freesurvival）指肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。客观缓解率（ORR，ObjectiveResponseRate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。总缓解率（ORR，overallresponserate）经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。客观缓解率考虑的是预后状况，再复发间期，这一指标对病人的预后直接相关。缓解持续时间（DOR，DurationofResponse）：是指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间。Abstract9025NivolumabvsDocetaxelinPatientswithAdvancedNSCLC:CheckMate017/0572-YearUpdateandExploratoryCytokineProfileAnalyses纳武单抗对比多西他赛治疗晚期NSCLC：CheckMate017/0572年数据更新和探索性细胞因子特征分析Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.研究背景•两项3期临床研究CheckMate017(鳞癌)和CheckMate057(非鳞癌)证实：纳武单抗在晚期NSCLC中较多西他赛具有更显著的OS获益•CheckMate017中鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平无关•CheckMate057中非鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平相关•这里我们介绍：•CheckMate017/057至少随访2年以上OS和安全性结果更新•探索性分析基线血浆细胞因子特征和SQ以及non-SQNSCLC的OS相关性Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.研究设计•CheckMate017(NCT01642004;N=272)关键入组标准：•lllB/Ⅳ期SQNSCLC•ECOGPS0-1•既往接受过一种含铂化疗•治疗前(存档或新鲜的)肿瘤样本需要进行PD-L1分析随机分组1：1纳武单抗3mg/kgivQ2W直到进展或不可耐受的毒性(n=135)多西他赛75mg/m2ivQ3W直到进展或不可耐受的毒性(n=137)研究终点•主要终点-OS•其它终点-ORR-PFS-肿瘤PD-L1表达的疗效-安全性-生活质量（LCSS）关键入组标准：•lllB/Ⅳ期non-SQNSCLC•ECOGPS0-1•既往接受一种过含铂化疗•治疗前(存档或新鲜的)肿瘤样本需要进行PD-L1分析•允许既往维持治疗•允许EGFR突变或ALK重排既往接受TKI治疗随机分组1：1纳武单抗3mg/kgivQ2W直到进展或不可耐受的毒性(n=292)CheckMate057(NCT01673867;N=582)多西他赛75mg/m2ivQ3W直到进展或不可耐受的毒性(n=290)研究终点•主要终点-OS•其它终点-ORR-PFS-肿瘤PD-L1表达的疗效-安全性-生活质量（LCSS）Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.细胞因子特征分析方法纳武单抗组SQ(CheckMate063/017;n=222)Non-SQ(CheckMate057;n=240)多西他赛组SQ(CheckMate017;n=118)Non-SQ(CheckMate057;n=240)SQ/non-SQ训练集：60%患者SQ/non-SQ确认集：40%患者患者人群1）利用特定的HumanMAPquantitativemultiplexedimmunoassay(MyriadRBM,Austin,Tx)技术分析治疗前血浆细胞因子水平（SQNSCLC：28种细胞因子；non-NSCLC：48种细胞因子）2）利用Cox模型逐步变量选择方法分析每个训练集(60%)接受纳武单抗治疗的患者OS与细胞因子的相关性3）分析每个确认集(40%)的时变曲线细胞因子收集计算纳武单抗和多西他赛治疗SQ/non-SQ-细胞分数并通过KM法判断对OS的影响对OS影响Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.研究结果Kaplan-Meier评价OS结果(至少2年随访)Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.研究结果Kaplan-Meier评价PFS结果(至少2年随访)Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.研究结果根据PD-L1表达水平的2年OS率(CheckMate057non-SQNSCLC)Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.安全性CheckMate017(SQNSCLC)CheckMate057(non-SQNSCLC)纳武单抗(n=131)多西他赛(n=129)纳武单抗(n=287)多西他赛(n=268)1年2年1年2年1年2年1年2年治疗相关不良事件，%任何级别3-4级587618865587566910711188548854导致中断的不良事件，%任何级别3-4级32641061065464157157治疗相关死亡，%00220111Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.SQNSCLC患者的SQ-细胞因子分数与OS纳武单抗多西他赛NivovsDoxn中位OS(月)12个月OS率18个月OS率n中位OS(月)12个月OS率18个月OS率HR(95%CI)P细胞因子高10215.655.939.0709.138.622.90.63(0.45,0.88)0.0051细胞因子低1205.329.821.3484.94.300.51(0.37,0.71)0.0009SQ-细胞因子高vs低HR(95%CI)0.48(0.36,0.64)0.39(0.27,0.56)P0.00010.0001因素HR95%CIp治疗组(NivovsDox)0.60.45,0.720.0001SQ-细胞因子(高vs低)0.440.35,0.560.0001治疗-SQ细胞因子交互分析-Χ2=0.7799(df=1)0.3772Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.non-SQNSCLC患者的non-SQ细胞因子分数与OS纳武单抗多西他赛NivovsDoxn中位OS(月)12个月OS率18个月OS率n中位OS(月)12个月OS率18个月OS率HR(95%CI)P细胞因子高12317.968.349.313111.548.333.40.70(0.52,0.95)0.0108细胞因子低1175.935.929.81098.532.116.50.80(0.60,1.07)0.2646non-SQ-细胞因子高vs低HR(95%CI)0.52(0.39,0.71)0.60(0.45,0.79)P0.00010.0001因素HR95%CIp治疗组(NivovsDox)0.750.61,0.930.0073SQ-细胞因子(高vs低)0.560.46,0.690.0001治疗-SQ细胞因子交互分析-Χ2=0.37(df=1)0.5434•经过2年随访，纳武单抗证实了其在经治晚期SQNSCLC(CheckMate017)和non-SQNSCLC(CheckMate057)对比多西他赛具有持续和长久的OS和PFS•CheckMate0172年OS率：23%vs8%•CheckMate0572年OS率：29%vs16%•纳武单抗在Checkmate017和Checkmate057研究的2年PFS率分别为16%和12%，而多西他赛组仅为≤3%和1%•安全性方面纳武单抗仍优于多西他赛，具有很低的任何级别不良事件和3-4级不良事件发生率•在探索性研究中，血浆基线的SQ-和non-SQ-细胞因子分数与预后相关•这些结果是通过理论生成的数据，仍需要前瞻性研究证实•细胞因子分数与纳武单抗疗效无关，因此细胞因子分数不是纳武单抗的疗效预测因素研究结论Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.Abstract3001CheckMate012:SafetyandEfficacyofFirst-lineNivolumabandIpilimumabinAdvancedNSCLC纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗晚期NSCLC的安全性和疗效性Presentedby:MatthewHellmann.Abs3001ASCO2016.Presentedby:MatthewHellmann.Abs3001ASCO