急性脑梗死的溶栓及抗栓治疗-

急性脑梗死的溶栓及抗栓治疗三峡大学第一临床医学院神经内科流行现状全国每年新发脑卒中约200万人：每年死于脑血管病约150万人存活患者中，致残者约占40％。30天和5年的死亡率分别为17%和40%。全国每年用于治疗脑血管病的费用估计要在100亿元以上脑梗死约占全部脑血管病的70%脑卒中危险因素不能干预的因素：性别、年龄、人种、种族、镰状细胞病、纤维肌性发育不良和遗传能改变的因素:1.个体不良生活方式：吸烟、饮酒、少运动、肥胖、饮食结构不合理；2.高血压、糖尿病、心脏病、高胆醇血症、颈动脉狭窄、高同型半胱氨酸血症、偏头痛史和口服避孕药等动脉粥样硬化形成危险因素吸烟高血压高脂血症其他(糖尿病,凝血功能异常,高半胱氨酸血症等。)脂质斑块动脉粥样硬化斑块1动脉粥样硬化血栓形成:病理过程阻塞急性事件栓塞慢性缺血动脉粥样硬化斑块斑块产生裂隙或完全破裂血栓与粥样斑块融合血栓脱落稳定性斑块血栓形成冠状动脉疾病脑血管疾病外周动脉疾病3.8%11.9%3.3%症状性粥样硬化的分布24.6%19.2%7.3%29.9%3.8%11.9%3.3%NSD03803/12/98CAPRIE急性期治疗治疗原则：防止血栓进展减少梗死范围调整血压防治并发症特异性治疗特异性治疗改善脑血循环神经保护中医中药其他疗法溶栓抗血小板改善脑血循环扩张血管扩容抗凝降纤临床应用研究较多且取得较大进展溶栓治疗:rt-PA.UK降纤治疗:东菱迪夫、降纤酶抗凝治疗:速碧林、华法令抗血小板治疗:阿斯匹林、抵克立得/波立维溶栓治疗溶栓药物第一代：链激酶(SK)、尿激酶(UK)第二代：重组组织型纤溶酶原激活物;tPA、rtPA、单链尿激酶纤溶酶原激活物(sCUPA)第三代：抗体靶向溶栓药；①抗血小板膜受体靶向溶栓药物②阿太普酶与尿激酶的突变体③从动物(如吸血蝠)或细菌(如金葡菌)中提取物；葡激酶动脉溶栓药物的选择主要依据是半衰期，半衰期越短越好尿激酶14min爱通立5~6min溶栓药物选择溶栓治疗美国FDA于1996年6月，肯定了rt-PA用于发病在3h内缺血性中风的安全性及有效性2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南，溶栓治疗延长至中风发生后4.5h内仍可进行rt-PA是唯一一种有效治疗急性缺血性脑卒中的药物溶栓只有一条最简单的原则：“TimeisBrain”参与溶栓小组的所有成员在任何时间都必须牢记这一原则溶栓治疗推荐意见对缺血性脑卒中发病3h内(1级推荐，A级证据)和3～4．5h(1级推荐，B级证据)的患者，应根据适应证严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗rtPA0．9mg／kg(最大剂量为90mg)静脉滴注，其中10％在最初1min内静脉其余持续滴注1h用药期间及用药24h内应严密监护患者(1级推荐，A级证据)2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南溶栓治疗推荐意见发病6h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rtPA可考虑静脉给予尿激酶，应根据适应证严格选择患者尿激酶100万—150万IU，溶于生理盐水100—200m1，持续静脉滴注30min，用药期间应严密监护患者(Ⅱ级推荐，B级证据)2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南溶栓治疗推荐意见可对其他溶栓药物进行研究，不推荐在研究以外使用(1级推荐，C级证据)。发病6h内由大脑中动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的医院进行动脉溶栓(Ⅱ级推荐，B级证据)2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南溶栓治疗推荐意见发病24h内由后循环动脉闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可在有条件的单位进行动脉溶栓(Ⅲ级推荐，C级证据)溶栓患者的抗血小板或特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗者，应推迟到溶栓24h后开始(1级推荐，B级证据)2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南多中心提供的溶栓建议(l)静脉rt-PA(0.9mg／kg,最大90mg)，其10％剂量一次性注入，后灌注持续60分，被推荐用于缺血性中风发生后4.5h内(2)静脉rt-PA治疗发病超过4.5h的急性缺血性中风的益处是较小的，但在一些选择性的病人中可出现多中心提供的溶栓建议(3)静脉rt-PA不推荐用于中风发作时间不很肯定的病人，包括那些意识清醒的中风病人(4)静脉链激酶是危险的，不适宜缺血性中风的治疗(5)任何其他的静脉溶栓药物的有效性或安全性的资料均不适合作为推荐的证据(6)动脉内尿激酶治疗6h时间窗内的急性大脑中动脉阻塞可明显改善预后(7)在一些选择性的中心，急性基底动脉阻塞可用动脉内治疗多中心提供的溶栓建议禁忌症和药物相互作用禁忌症：过敏、活动性内出血、1个月内有卒中史、近期颅内或脊髓内手术和外伤、治疗前评估有颅内出血、疑为SAH、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、出血体质、无法控制的高血压药物相互作用：如抗血小板活化药物等阿斯匹林、抵克立得、波立维都可增大出血危险性动脉溶栓VS静脉溶栓动脉溶栓可显著提高局部溶栓药物浓度，增加药物与栓子接触的速度，减少药物使用量使用微导丝可机械性破碎栓子，加速血栓溶解速度可显著提高溶栓效果，减少全身副作用，缩短溶栓时间非随机性研究示动脉溶栓血管再通率高于静脉溶栓，约50%-71%（静脉内溶栓47-50%）不足介入准备操作花费时间可能会抵销一部分治疗效果1、小动脉或皮层支等侧枝循环好的血管，静脉溶栓也可取得好的效果2、主干血管闭塞等严重致残性中风动脉溶栓明显优于静脉溶栓3、由于手术、溃疡等静脉溶栓禁忌的患者可考虑动脉溶栓4、超过静脉溶栓时间窗但CT(-)，可考虑动脉溶栓动脉/静脉溶栓选择显微导管超选择动脉溶栓27（一）超早期动脉溶栓专业特色降纤治疗将纤维蛋白原转换成可溶性的纤维蛋白，从而降低了纤维蛋白的血浆浓度，使血栓形成的底物减少降纤治疗降纤治疗2000年国内发表的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（n=2244）显示，国产降纤酶可改善神经功能，降低脑卒中复发率，发病6h内效果更佳但纤维蛋白原降至1.3g/L以下时增加了出血倾向2005年发表的中国多中心降纤酶治疗急性脑梗死随机双盲对照试验纳入1053例发病12h内的患者治疗组3个月结局优于对照组，3个月病死率较对照组轻度增高治疗组颅外出血显著高于对照组，颅内出血无明显增加推荐意见：对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）降纤治疗纤维蛋白在血栓形成初始过程中的作用VonWillebrand因子糖蛋白IIb/IIIa复合物血小板纤维蛋白原纤维蛋白5SD332103/12/98抗血小板治疗抗血小板治疗胶原凝血酶TxA2ADPTxA2合成ADPIIbIIIa活化氯吡格雷阿司匹林血栓栓子血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成3抗血小板治疗的药物（1）环氧化酶抑制剂:如阿司匹林、磺吡酮等（2）血小板膜受体拮抗剂1）血小板ADP受体拮抗剂:如噻氯匹定、氯吡格雷。2）血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂:如阿昔单抗、替罗非班等。3）血小板GPⅠb受体拮抗剂、血小板血清素受体拮抗剂及血小板凝血酶受体拮抗剂等（3）增加血小板内环腺苷酸（cAMP）的药物：PGI2、前列腺素E1及衍生物、双嘧达莫、西洛他唑等中国急性脑卒中试验和国际脑卒中试验研究了脑卒中后48h内口服阿司匹林的疗效，结果显示，阿司匹林能显著降低随访期末的病死或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险抗血小板1对于不符合溶栓适应症且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150—300mg／d(1级推荐，A级证据)急性期后可改为预防剂量(50—150mg／d)2溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用(1级推荐，B级证据)3对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗(Ⅲ级推荐，C级证据)2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南抗凝治疗抗凝治疗Cochrane系统评价纳入24个RCT共23748例患者，药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂Meta分析显示：抗凝药治疗不能降低随访期末病死率随访期末的残疾率亦无明显下降降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但被症状性颅内出血增加所抵消心脏或动脉内血栓、动脉夹层和椎-基底动脉梗死等特殊亚组尚无证据显示抗凝的净疗效3h内进行肝素抗凝的临床试验显示治疗组90d时结局优于对照组，但症状性出血显著增加，认为超早期抗凝不应替代溶栓疗法凝血酶抑制剂，如阿加曲班（argatroban），与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著增高，提示安全抗凝治疗抗凝治疗适应征：1、TIA2、进行性脑缺血性卒中3、椎-基底动脉血栓形成4、反复发作的脑栓塞5、房颤的卒中预防抗凝1对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗(1级推荐，A级证据)2关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择(Ⅳ级推荐，D级证据)3特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用抗凝剂(1级推荐，B级证据)2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南出血转化症状性出血转化：停用抗栓治疗等致出血药物(1级推荐，C级证据)何时开始抗凝和抗血小板治疗：对需要抗栓治疗的患者可于出血转化病情稳定后7—10d开始抗栓治疗；对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差者，可用抗血小板药物代替华法林2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南脑梗死的预防积极加强社区宣传预防脑血管病的预防措施一级预防脑血管病的各种危险因子重点是：高血压、动脉硬化、高脂血症、糖尿病、心脏病二级预防心源性栓塞的抗栓治疗心房颤动对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.0～3.0（I级推荐，A级证据）对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗（I级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林（I级推荐，A级证据）（一）抗血小板药物在非心源性缺血性脑卒中和TIA二级预防中的应用对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和TIA复发（I级推荐，A级证据）二级预防非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50~325mg/d）都可以作为首选药物（I级推荐，A级证据）有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著（I级推荐，A级证据）二级预防非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗不推荐常规应用双重抗血小板药物（I级推荐，A级证据）。但对于有急性冠状动脉疾病（例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死）或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林（I级推荐，A级证据）二级预防非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗（二）抗凝药物在非心源性缺血性脑卒中和TIA二级预防中的应用对于非心源性缺血性脑卒中和TIA患者，不推荐首选口服抗凝药物预防脑卒中和TIA复发（I级推荐，A级证据）非心源性缺血性脑卒中和TIA患者，某些特殊情况下可考虑给予抗凝治疗，如主动脉弓粥样硬化斑块、基底动脉梭形动脉瘤、颈动脉夹层、卵圆孔未闭伴深静脉血栓形成或房间隔瘤等（Ⅳ级推荐，D级证据）二级预防非心源性缺血性脑卒中和TIA的抗栓治疗谢谢