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生殖内分泌基础与临床问题谈庄广伦中山大学附属第一医院生殖中心2010年6月兰州西北生殖医学论坛卵泡发育调节•内分泌的概念•下丘脑垂体卵巢轴的调控•卵泡的生成与调控•从募集到主导卵泡生成•卵泡发育的刺激因子与抑制因子•两细胞两促性腺激素对卵泡发育与激素生成•Gn峰平抑因子的意义生殖周期调节下丘脑-垂体-卵巢轴调节轴外（局部）调节～旁分泌自分泌～内分泌Paracrine旁分泌Autocrine自分泌内分泌（远距分泌）EndocrineovaryLHFSHPituitaryIInhibin(-)HypothalamusGnRHovaryLHFSHPituitaryIInhibin(-)HypothalamusGnRHGCGnRHⅡGnRHⅠInhibinA黄体期抑制FSHInhibinB卵泡期抑制FSHE2+P部分抑制FSH，完全抑制LHE2对FSH抑制明显，对LH不明显P抑制LH作用较强AMHBaxWT1GDF(b)Bcl-2IGFA(+)(-)轴内外调节GC/TCE2LH14dayGnRH脉冲下丘脑E2的正反馈激发LH峰E2LH14dayGnRH脉冲下丘脑E2的正反馈激发LH峰GnSAFGnSAF产生于黄体期过渡阶段，受到FSH升高的影响。在早中卵泡期，持续高水平，维持垂体对GnRH的低敏感性。卵泡晚期，GnSAF生物活性下降，加强E2对垂体敏感性的促进。接受LH峰值的来临。Messinisetal.1989E2P4InhibinBInhibinAGnSAFFSHGnSAFFSHLUTEALPHASEFOLLICULARPHASELUTEALPHASEFOLLICULARPHASEGn峰值平抑因子GnSurgeattenuatesfactor(GnSAF)无排卵、闭经正常脉冲（60－90min）受体上调频率加速60min降调LHFSHGnRHFolliclesbegintoformduring4thmonthoffetallife,atbirtheachovarycontains250,000～500,000restingfolliclesPrimordialfolllicle（35μm）（始基卵泡)Primaryfollicle（50μm）（初级卵泡）preovulatoryfollicle（12-20mm）(排卵前卵泡)Preantralfollicle（0.12-0.2mm）（窦前卵泡）Secondaryfollicle（≤180μm）（次级卵泡）Apotosisandatresia（调亡与闭锁）Earlyantralfollicle（2-5mm）（早期窦卵泡）Intermediaryfollicle（中间型卵泡）RestingfollicleFollicledevelopment1.PrimordialfolliclesurroundedbyflatterGCs2.Intermediary3.PrimaryfolliclesurroundedbysingerlayerofcuboidalGCsHumanrestingfollicle人类静止期卵泡SecondaryfolliclePreantralfollicleEarlyantralfollicleGrowingfollicle生长期卵泡SelectablefolliclesMHOocytegrowthEitherforthecaorlargegrowingfolliclesGDF9KLHGFKGFFactorsthatmaybeinvolvedinthecontrolofearlyoocytegrowth影响早期卵泡生长的因素FSHLHGrowingfollicleKGFHGFTGF-αEGFKLC-kitTGF-βC-mycTGF-αEGFRestingfollicleGCproliferationBDNFNGFNT-4CAMPVIPNervefibreLutealphaseFollicularphaseFSHTHRESHOLD+LHresponsive,mature-LHresponsive,atresia???71天120天14天始基卵泡窦卵泡初始卵泡初级卵泡卵泡闭锁选择主导排卵前卵泡排卵第一次募集第二次募集???71天120天14天始基卵泡窦卵泡初始卵泡初级卵泡卵泡闭锁选择主导排卵前卵泡排卵第一次募集第二次募集旁调节控制内分泌控制卵泡发育平衡?抑制因子刺激因子闭经，慢性无排卵自然排卵Gn超排卵,多卵泡发育CC诱导排卵,单个或少量卵泡刺激因子FSH,LH,EstrogenAndrogen(Lowlevel)InsulinIGFs,KGF,EGF,PAPP-AActivin,TGF-β,GDF-9BMPs,KL,MIS,VEGFbFGF,LIF抑制因子Androgen(Highlevel)LH(Highlevel)Insulin(Highlevel)IGFBP,AMH,TNFInhibitors(Highlevel)激素生长因子激素与生长因子对卵泡发育调节CapillarynetworkOvarianarteryOvarianveinsThecainternalcellsGranulosacellsFollicularfluidLHFSHA+TA+TE2E2LHreceptorFSHreceptor两促性腺激素两细胞学说BasementmembraneFSHInitiatesPreovulatoryFollicularGrowthFSHFolliculargrowthisdependentonFSHonlyafterthestageofearlyantralfollicle生殖激素测定的提示•FSH44IU/LLH32IU/LE25pg/mL•FSH0.5IU/LLH1IU/LE210pg/mL•FSH6IU/LLH5IU/LE250pg/mLPRL152ng/mL•FSH4IU/LLH13IU/LE280pg/mLT1.6ng/mL垂体兴奋试验的意义0153060?GnRH100μgmin？LH垂体兴奋试验的提示015309060minLH015309060minLH迟缓反应绝经期垂体病变正常垂体反应无论病变在下丘脑或垂体，随着闭经时间延长，其反应敏感性下降，表现为低或延迟反应，这与垂体GnRH受体的多寡、Gn的合成、储备及释放能力有关，经过治疗后将会有所改善。延迟反应往往见于使用多周期GnRHa降调节、长期服用口服避孕药或闭经期长的患者。如何鉴别下丘脑及垂体疾患？•患者30岁，去年分娩因前置胎盘大出血，胎儿死亡，术后闭经，使用人工周期可来月经，要求生育，选用哪种治疗有效？(CC,GnRH脉冲,HRT,FSH,HMG,HCG)并说明理由。•患者28岁，原发不孕5年，半年前腹腔镜手术切除一侧卵巢巧克力囊肿及双侧积水输卵管，并行广泛内异病灶清除，随后应用4个月长效GnRHa，目前无不适症状，要求IVF助孕，FSH1.5IU/L,LH0.5IU/L,选用哪种治疗有效？(CC,GnRH脉冲,HRT,FSH,HMG,HCG)并说明理由。下丘脑垂体卵巢子宫GnRH-pulsatileClomipheneCitrateFSHLHhCGHRT病变在垂体，不能通过垂体诱发排卵√√卵巢早衰（POF）雌激素替代治疗的不足卵巢早衰（POF）的雌激素替代疗法，FSH水平可以下降，为什么？为什么总是下降不到正常FSH水平？FSH给药前给药后正常ovaryFSHLHPituitary反馈失调ovaryLHFSHPituitary正常反馈IInhibinPCO排卵障碍是卵泡募集亢进与选择受阻激素血症Hyperandrogenism高雄素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高FollicledevelopmentinPCOSHyperplasiaanddysfunctionalselection卵泡早期增生、选择障碍、缺乏主导卵泡发育Stockofprimordialfollicles(35um)卵泡池Pooldepletion卵泡池衰减Poolexhaustion卵泡池耗竭Atresia/apoptosis闭锁/凋亡？Primaryfollicles(50um)Secondaryfollicles(≤180um)Antralfollicles(2-5mm)GDFIGF++FSHLHFSHBCL2E2××浅谈近40岁女性月经周期缩短与超排卵周期卵泡发育不均一机理E2IhibinBFSHp4IhibinAFSHTHRESHOLDLuteo-folliculartransition黄体期－卵泡期过渡LutealphaseFollicularphase+LHresponsivemature-LHresponsiveatresiaFSHLHP4FSHE2FSH高龄的妇女前一个黄体期和早卵泡期FSH的升高。超声