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如何在飞检中做好生产过程控制北重楼2016.07.13传统GMP认证理念：关注GMP条款的符合性，当发现与条款有差距时，才要求进行改进，而一些改进并非针对风险。这种被动符合的理念导致很多企业在执行GMP管理的过程中往往会走形式。目前国内GMP认证理念：已经逐渐从单纯的符合性向有效的合规性转变；以风险管理为基础的质量管理体系成为企业保证产品质量的关键；单一的GMP认证、跟踪检查的监管模式向以风险为基础的飞行检查、跟踪检查、平行检查等不断创新的检查模式。一、药品质量实现基础二、GMP对生产控制的要求三、生产过程控制关键点四、GMP和飞行检查常见缺陷分析(一）药品质量实现的基础——质量管理体系建立1、质量管理体系概念：该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。质量体系与质量保证、质量控制、GMP、之间的关系；2、企业质量方针、质量目标、部门及其个人的质量目标3、质量保证系统有效运行4、组织机构图及相关职责的文件、职责、分工明确，岗位职责及相关培训5、质量风险管理规程---风险管理的启动、风险评估的方法、风险评估报告人是生产过程控制中最活跃的能动因素，人既有积极的一面，也有消极的一面，很多时候员工不会做你想想要的事，只会做你要检查的事。通过风险评估制定的岗位职责标准确定出每一个岗位，特别是关键岗位的人员标准，即在每个岗位上工作的人员只有具备了何种知识、能力和经验才能胜任该岗位的职责？进一步制定出每一个岗位的人员应经过何种培训，并通过了何种考核标准才能获得上岗资格的批准。不断细化上述岗位职责、人员标准和培训标准，最后形成一系列岗位的知识、能力、经验和培训内容的矩阵，称之为“人员能力矩阵”。人员培训体系的关键：•岗前培训：应有预先制定的标准，根据岗位的风险级别确定培训考核和上岗批准的标准和程序；该培训包含更多的一般性内容，例如：公司介绍、部门介绍、GMP的基础知识、必要的法规知识、岗位要求的基本技能、相关标准操作规程等内容。•继续培训：应对所有在岗人员的能力进行定期评估，根据差距分析确定培训需求清单和培训计划。适应最新法规要求的培训；满足实际培训需求的培训；关键人员的特殊培训；重点标准操作规程的重复培训；•晋升或转岗培训：人员职位晋升或岗位调换时，在进入新职位或岗位之前必须要进行与新岗位工作相适应的岗位培训。•SMP/SOP文件制定或文件变更后的培训：应在文件的批准和正式执行的日期之间进行相关人员的培训，确保掌握相关内容•人员偏差引发的培训：在人员操作引起的偏差中，培训仅仅是纠正措施，应在质量体系上进一步调查为什么会引起偏差：是岗位标准的问题，人员招聘和任职批准过程的问题，还是培训课程设置或培训内容的问题。培训效果的定期评估•10版GMP规定“定期培训的实际效果”。所以，制药企业的需要对员工的培训进行评估，以保证员工的培训达到了相应的效果。培训的评估可以针对每次具体的培训，也可以针对全员的GMP素质。评估可以划分相应的级别，例如：通过或不合格等，也可以采用具体的分值。无论采取何种评估方式，都需要明确员工是否达到了相应的培训效果，是否需要再次培训。•员工的培训情况需要每年进行总结。总结至少包括培训计划的完成情况和培训结果的评估情况。•课堂问答或试卷测试都可以作为评估手段；•可采用实际演练或实际操作评估培训的有效性；实施GMP的重点：现场管理强化现场管理，是执行GMP的具体体现员工培训SOP的熟悉程度相关的记录填写（批记录／运行记录等）现场管理的目标要求：现场整洁、有序标识完整、清晰记录填写完整、清晰、及时行为符合SOP状态标识明确、信息完整：明确标识管理要求，如状态标识卡、货位卡，以醒目的标识将物料相关信息反馈给使用者。数量、帐、卡和实物一致。放行控制明确，质量主导。区域划分，按区存放•车间暂存区域应合理规划，便于物料使用流转过程，存放避免物料出现混淆。•物料和产品储存是否与规定条件一致，并有记录；储存过程关注温湿度敏感物料，比如空心胶囊、冷藏物料、需要避光储存的物料等等。•不合格品、回收、返工、重新加工物料管理应特别注意。•建立具有可操作性、有效的SOP，明确物料出入交接流程并做好记录和标识。明确物料发放管理•使用人员应核对或复核什么？品名、规格、批号、数量等。•检查物料质量状态符合要求。如合格标识、有效期。•零头先发，先进先出，双方确认物料信息无误后并做好台帐记录、签名。•物料外观确认。如：颜色、粒度、是否结块、包装是否破损等，出现异常及时上报班组长和现场QA。明确物料使用管理•领用：按批生产/包装指令或者生产信息核对确认，确保准确无误。•称量：确保称量环境与使用级别一致。称量时双人独立符合，复核内容包括物料品名、规格、数量、批号及电子秤是否经过校验，记录是否准确、完整、及时。•存放：按品种一批集中存放，做好标识，标明品名、规格、批号、数量等信息。•投料前：再次核对物料信息、物料外观。物料退库管理：•完整包装物料称量或使用后后，剩余物料应在及时密封，做好标识记录。•退库前应经现场QA确认，如物料信息、密封等符合要求方可办理。确定岗位操作相关SOP内容的适应性、可操作性及文件版本的有效性。•现场不能出现过时活旧版本的文件，必须是正确且为现行文件版本，如清场、操作SOP。•批生产记录、生产工艺规程应与工艺验证方案、报告和注册工艺一致：擅自更改工艺是飞行检查中的大忌，一经发现都是严重缺陷和收回GMP证书。记录要求：ALCOA+CCEA•AttributableA可追溯的记录可追溯•LegibleL清晰的，可见的清晰可见•ContemporaneousC同步的与操作同步生成/录入•OriginalO原始的第一手收据，未经转手的•AccurateA准确的与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入错误•CompleteC完整的无遗漏•ConsistentC一致的与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致•EnduringE长久的，耐受的原始数据长久保存，不易删除，丢弃•AvailableA可获得的数据在审计时可见，不被隐藏•空白记录应受控•记录的版本控制•记录应有连续性：预装订的记录或页码受控•记录的发放、或打印时间应有记录•记录的更换应受控•记录应按时间顺序、及时清晰、准确、所见即所记。•记录的完整归档和保存记录填写常见问题：•缺少真实性（批记录不能体现整个生产全过程）；•记录不清晰；•记录不原始（先将数据记录在小纸条上，废纸/废图谱上，手上，衣服上，后抄写）•提前做记录，事后做补记录（提前和后补都是做假）。•签名不全、签名不清晰潦草；记录填写常见问题：•笔误修改不规范；•签名不签日期；•填写不完整（有空格）；•填写一致性（日期、时间、药品名称、计量单位、小数点保留数不一致）；•用笔不统一（可用钢笔、圆珠笔或签字笔）；•代签名（核对笔迹）和代写记录。•用铅笔书写、涂黑、采用涂改液修、用刀片刮掉数据等。正确的操作合理的维护保养：预防性维护保养、预知性维护保养、纠正性维护保养、定期的校准洁净环境的日常监测项目：压差、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物。应根据工艺特点和环境监测数据进行风险分析，指导检测。法规及相关文件要求GMP对药品生产过程控制的通用要求企业质量管理体系要求SMP\SOP记录自检GMP跟踪检查第一百九十九条第三节生产操作生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。第二百条应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。第二百零二条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。第二百零三条包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。第二百零四条包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。第二百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。第二百零八条产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。（一）GMP法规对生产控制的要求第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。第二百一十一条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。第二百一十二条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。（一）GMP法规对生产控制的要求第二百一十四条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。第二百一十五条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。第二百一十六条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。药品生产与过程控制基本要素人机料法环人员物料标识标识现场定置管理与受控贮存收率与物料平衡防止污染与交叉污染物料转运与控制工艺规程与规范操作偏差与管理洁净区控制与管理设备管理与维护中间控制与检测根据注册批准的工艺生产来制定工艺规程；根据工艺规程来制定批生产记录；工艺验证输入结果必须跟注册批准的工艺一致批生产记录中关键操作参数与关键质量控制点必须与批准的工艺一致；批生产记录在可操作性方面应该比工艺规程更细。严格执行批生产记录操作要求，不得随意变更。关键的测量/称重或分装操作要第二人现场复核或有类似控制手段。应将生产过程中指定步骤的实际收率与规定收率比较。严格执行中间控制的检查、取样和检测；应对各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。（一）过程控制的目的：为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。（二）过程控制的基础：《生产工艺规程》及岗位SOP工艺规程及要求；各工序所需要的设备；生产工艺参数；生产环境要求；检验步骤及标准。所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。（三）过程控制的职责质量部门：QA\QC现场监控、现场抽验生产部门：制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。从技术角度对工艺规范进行审核。工程部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。三、生产过程控制关键点QA：从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情