原发性肝癌治疗现状与进展

原发性肝癌治疗现状与进展河北医科大学第二医院白文元livercancerinworld流行病学美国的流行病学资料提示HCC的发病率在上升在英国，每年HCC引起约1500例死亡。40%的病例HCC是基础肝病的首发表现在日本则80%HCC病例，在无症状期通过对已知有肝硬化患者的筛查发现全世界的HCC流行率与病毒性肝炎流行相平行，大多数病例伴有HBV或HCV感染,发达国家HCC发病率增加可能是HCV感染流行的直接结果酒精性、遗传性血色素病性和罕见的原发性胆汁性肝硬化亦有相关性流行病学原发性肝癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一WHO统计，全球每年新发肝癌病例100~150万例全世界45％以上的肝癌发生在我国。国家卫生部1999年统计自90年代以来原发性肝癌已上升为恶性肿瘤的第二位,在城市仅次于肺癌,在农村仅次于胃癌全球每年约有31万患者,中国每年有13万患者死于肝癌，占全球肝癌死亡总数的42%深入研究肝癌的预防与治疗，降低其死亡率是我们的使命肝癌治疗历史回顾50年代肝癌临床的进展(大肝癌切除)主要是建立在解剖和生化进步的基础上;60-70年代肝癌临床的进展（肝移植和小肝癌）主要建立在免疫学进步的基础上；80年代肝癌临床的进展（二期切除、局部治疗等）则以电脑、新技术为主要研究背景；90年代生物学治疗的进步和推动。国外肝癌治疗现状Theoptimalmanagementofhepatocellularcarcinomadependsonavarietyoffactorsincludingthesize,number,anddistribution(unilobarvs.bilobar)oftumors,therelationshipofThetumortohepaticvasculature(肝癌血管)thestatusofdistantmetastases(远处组织关系)theseverityofliverdisease(Child-Pughscore),thesuitabilityofthepatientforlivertransplantation,(移植适应症?)thefunctionalstatusofthepatient,andlocalexpertise.(病人肝功专家意见)Themeansurvivalofsymptomaticpatientswithhepatocellularcarcinomaisapproximately2–3months(大约病程)Thedoublingtimeofthetumorsizeis2–3months.Optimalmanagementshouldattempttoprolongwithoutcompromisingqualityoflife.(最佳生命质量)Hepatocellularcarcinomaisrelativelyinsensitivetosystemicchemotherapyorradiotherapyand,therefore,theseoptionswillnotbediscussed.Thefollowingtreatmentoptionsareavailabletopatientswithhepatocellularcarcinomainourcenter:SurgicalresectionLivertransplantationCryosurgeryHepaticarterychemoembolizationPercutaneousethanolRadiofrequencyablation(surgicalandpercutaneous)CisplatingelinjectionManagementshouldbeateamapproach.国外肝癌治疗SelectaTreatmentOption:RadiofrequencyAblation（消融/切除）Cryotherapy/Cryosurgery（冷冻疗法/手术）Chemotherapy（化学疗法）Chemoembolization（化学栓塞）PercutaneousEthanolInjection(PEI，无水酒精注射)HepaticArterialInfusion(HAI，肝动脉灌注)Radiation（放射治疗）Resection（切除手术）手术在肝癌治疗中仍占主导地位手术治疗包括:根治性切除、姑息性切除和姑息性外科和肝移植四类肝癌根治性切除是治疗肝癌最重要、最有效的方法外科手术技术的进步,肝癌手术死亡率明显降低,术后并发症明显减少外科治疗已使肝癌由不治之症变为部分可治之症，但最突出问题是切除率低而复发率高肝移植也只可使部分不能切除的患者获益,但也存在术后复发、供肝来源有限、花费大、技术要求较高，难以普遍开展为提高切除率，降低复发率，延长大多数患者的生存期并提高存活质量，综合治疗规范已逐渐形成我国外科手术治疗肝癌的现状肝切除术仍是目前为止肝癌治疗的最有效的治疗方法综合治疗在改善病人生存质量.延长病人生存时间方而发挥极积作用但肝癌的外科治疗中仍然存在许多问题值得深入研究，从术前评估、治疗方式的选择、术后肿瘤的复发治疗以及病人预后的判断等诸多方而都缺少规范,需要在今后的工作中加以解决。放射介入化疗栓塞是近年肝癌非手术治疗的一大进展1953年的Seldinger创用经皮股动脉穿刺作动脉造影现在肝动脉化疗栓塞(TACE)已超过放射治疗，成为非手术疗法中的首选方法，适于不能切除肝癌的治疗。由于肝癌血供多来自肝动脉，因此，栓塞肝动脉即可导致癌的大部分坏死。但癌结节周边的血供来自门静脉，单用TAE难以根治，故可以采取门静脉肝动脉分期治疗。肝癌介入治疗现状采用介入疗法肝动脉插管化疗、栓塞方法(TACE)治疗不能手术切除的肝癌和术后复发的肝癌，取得了良好的效果介入疗法已被公认为治疗不能手术切除和术后复发肝癌的首选方法但肝癌介入治疗后复发、转移问题仍未解决，影响了其远期生存率。超声导引经皮穿刺局部治疗的迅速发展包括瘤内无水乙醇注射(PEI)、射频治疗、冷冻治疗以及微波治疗、醋酸瘤内注射、瘤内热盐水注射等，其中超声导引经皮穿刺瘤内无水乙醇注射已成为不能切除小肝癌有效疗法这些治疗方法优缺点:优点创伤小、病人恢复快；缺点有治疗范围不足隐患、易复发、预后差原发性肝癌的放射学治疗进展近年来随着放射物理学和放射生理学的研究进展，进展了放疗设备，采用钴60γ射线或电子直线加速器的X射线、高能射线等，对肝癌的照射方法和范围也有了改进，由原来的全肝照射－局部照射－全肝移动放照射－手术定位局部照射和超分割照射等，使肝癌放疗效果有明显的提高，副作用则降低到最低水平。主要包括体外放射治疗和体内放射治疗。原发性肝癌的放射学治疗进展在TACE应用之前，放射治疗曾被作为肝癌非手术治疗中的首选方案。随着影像诊断技术的发展，计划治疗系统（TPS）的应用，使投照的范围、剂量等准确性都有明显的提高。照射后，半数以上的肝癌病例的病情皆可缓解。1年生存率据各家报告在34.3%～59.6%之间。近年立体定向放射治疗的应用，对肝癌可望有更好的疗效。放射治疗不受肿瘤所在解剖部位的限制，在各种局部治疗方法中是其最大的优点。凡肿瘤相对局限，肝功能尚能代偿的的病例，皆可考虑作放射治疗原发性肝癌的放射学疗效评价放疗对肝癌相对不敏感。但对于全身情况较好，肝功能基本正常的局限性肿瘤（主要位于右肝），部分病例可获根治。对肿瘤较大或发生转移者，也有一定姑息疗效。病情较重者可用以缓解症状，如肝门区肿瘤或胆管压迫所致的阻塞性黄疸、骨转移引起的剧痛等。对于严重肝硬化、肝功能损害和全身情况差或伴发肝昏迷、消化道出血者不宜放疗。常规外放射治疗缺乏肿瘤靶向性，肝组织难以耐受高剂量放射，肝硬化对放射的耐受性更低。为提高放射疗效和减轻放射性肝损伤，目前多采用移动条野照射。放疗与中药合用可提高疗效，中药的主要作用是减轻放疗的副作用和放射性肝损伤。采用超分割放疗与肝动脉化疗交替治疗，可使放疗增敏，并减少放射后肿瘤细胞亚致死损伤的修复。近年采用适形放疗，有望安全地提高肝肿瘤内的放射剂量，尽量减少正常肝实质和周围组织的受累。离子束治疗是外放射治疗的新形式，质子束能聚焦靶向肝癌组织，对于伴明显肝硬化的肝癌患者也多能耐受。以对肝癌有亲和力的抗体或非抗体作为载体，与放射性核素构成交联物进行内放射治疗，特异导向肿瘤，可较多杀伤肿瘤而较少损害正常组织。射频消融治疗肝脏肿瘤的现状肝肿瘤射频消融的总成功率各不相同。成功率之间的差异无疑受多种因素影响，包括患者选择、操作者经验及所使用的设备。目前，在影响肿瘤完全消融的因素上，瘤负荷大小可能会超过技术因素，因此增加患者长期生存率的能力受到了限制。未来射频消融的成功主要决定于射频电极针及发生器的设计以及对射频消融使肿瘤坏死的合适途径的理解。当然，与原始单极未绝缘射频电极针相比，新型的电极针及更强大的射频发生器会使组织坏死体积增加。进一步的改良正在进行中。未来的策略应该是改变肿瘤对射频治疗的反应肝癌基因治疗的进一步展望虽然肝癌的基因治疗已取得了一些进展，但仍存在着诸如治疗基因尚不十分理想及体内基因转染效率低等不足。未来应重点向以下几个方向发展：(1)使用增殖腺病毒载体或寻找新的病毒表达载体目前使用增殖腺病毒载体的文献报道逐年增多，如OBYX-015已进行临床II期试验。在新的病毒载体方面，HIV病毒载体目前研究较热，有望成为代替腺病毒的基因治疗载体。(2)调控目的基因在细胞中的表达应用肝癌特异性基因表达载体或使用四环素转录控制开关系统使目的基因有序和可控表达。(3)寻找新的肝癌相关基因，以期提高在肝癌组织中的表达阳性率。(4)多基因联合治疗。如用腺病毒介导p53,B7-1,GM-CSF和IL-2等4种目的基因能在肝癌细胞系中高效表达，且能抑制肝癌细胞的生长和诱导其凋亡。(5)联合治疗，可采用基因治疗与放疗、化疗等相结合的综合治疗。虽然基因治疗有良好的耐受性和很低的毒性，但迄今为止临床效果仍不明显。至少目前基因治疗对转移性肝癌的作用是有限的，但它可作为放疗、化疗或手术切除的辅助治疗而延长患者的生存期。肝移植郑树森院士浙江大学肝移植是20世纪60年代后期兴起的重大新技术，已成为终末期肝病最有效的临床治疗手段。国内自70年代后期开展此技术，因为各种原因至90年代后期方进人成熟阶段，迄今全国肝移植例数已逾4000多例原发性肝癌作为终末期肝病，一直是肝移植的重要适应证之一，但由于早年肝癌肝移植的结果并不理想,病人多在2年内肿瘤复发死亡,因而国外不少中心已经不把晚期肝癌作为手术适应证，而仅把小肝癌作为肝移植受者。国内在肝移植早期，多以晚期肝癌为主要指征，近年由于肝移植手术技术的成熟，亦逐渐趋于以小肝癌为主要指征。但由于我国肝癌每年有11万多人死于此病，占全世界肝癌死亡人数的53%。临床确诊的肝癌多以晚期肝癌病人为主，而前期的经验提示晚期肝癌肝移植后确可延长生命，改善生活质量。因而肝癌是否作为肝移植的手术适应征，手术指征如何选择，已成为我国肝移植所面临的重要课题。浙江大学郑树森院士指出应尽快制定中国肝癌肝移植的选择标准目前国际上广泛采用的米兰标准以肿瘤大小作为肝移植的选择标准不适合我国的国情在我国，是否对肝癌患者施行肝移植治疗的关键是门静脉主干及其分支有无癌栓侵犯郑院士强调提高肝癌肝移植疗效的关键是防治肝癌的复发，应全面考虑，在手术操作方面应尽量避免过多搬动肝脏，解剖第一肝门时，应先阻断向肝的血流术后减少免疫抑制剂的用量等等，以获得肝癌肝移植的最佳疗效我国器官移植的立法建设卫生部副部长黄洁夫教授介绍了我国器官移植的立法建设：我国将对器官移植进行规范，人体器官移植立法将遵循八大原则，包括自愿、知情同意、公平公正、技术准入、非商业化、自主决定、以人为本、依法行政等。在此原则基础上我国颁布《人体器官移植条例》，黄洁夫副部长