刘总艾本骨质疏松培训

伊班膦酸钠注射液艾本河北医科大学生物医学工程中心概要125伊班膦酸钠治疗骨质疏松症双膦酸盐药物不良反应伊班膦酸钠作用机理双膦酸盐简介43常用骨质疏松症治疗药物一双膦酸盐简介1968年在医学上首次报道双膦酸盐药物1977年第一个双膦酸盐药物问世（依替膦酸Etidronate）至今全球共有九个双膦酸盐药物上市这些双膦酸盐药物依抗骨吸收作用强度可分为三代不同国家双膦酸盐药物上市情况及适应症的批复差异很大伊班膦酸钠是第三代双膦酸盐药物，也是适应症批复最广和最为安全的双膦酸盐一、双膦酸盐的历史焦磷酸盐双膦酸盐OOOROOPOPOOPCPOOOORO双膦酸盐（BPs）基础研究〃BPs发展史上的重大转折侧链中引入氨基一定范围内的侧链长度侧链中的氮原子至关重要侧链中含有环状结构OOPOCH3COHOPOOEtidronate依替膦酸OHOPOHClCClHOPOHOClodronate氯屈膦酸OHOPONaH2NCH2COHHOPONaOPamidronate帕米膦酸OOPONH2CH2COHOPOOAlendronate阿仑膦酸()3OOPOCH2COHOPOOZoledronate唑来膦酸NNOHOPONaCH3(CH2)4NCH2CH2COHCH2HOPOHO伊班膦酸钠-优越的化学结构双膦酸盐药物相对作用强度依替膦酸1氯屈膦酸10帕米膦酸100阿伦膦酸10000伊班膦酸50000唑来膦酸100000自:美国癌症协会几种双膦酸盐类药物抗骨吸收作用强度比较双膦酸盐上市情况通用名称上市时间上市国家代表产品生产厂家依替膦酸Etidronate1977年意大利邦得林依膦成都制药厂连云港正大天晴制药氯屈膦酸Clodronate1986年芬兰骨磷固令芬兰利拉斯药厂先灵药业帕米膦酸Pamidronate1989年瑞士阿可达博宁帕米膦酸二钠诺华制药深圳海王公司浙江奥托康集团阿伦膦酸Alendronate1995年美国福善美固邦美国Merck公司石药集团伊班膦酸Ibandronate1996年德国奥地利邦罗力艾本佳诺顺罗氏河北医科大学南京恒生唑来膦酸Zoledronate2000年加拿大择泰天晴依泰诺华正大天晴1、恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性损伤：包括高钙血症骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症双膦酸盐临床应用领域2、骨质疏松症3、骨更新代谢异常加快、如Paget’s病及异位钙化双膦酸盐临床应用领域化学名商品名剂型用法用量一代（不含氮）氯屈膦酸固令静脉口服300mg*5日1600mg/日二代（含氨基）帕米膦酸阿可达博宁静脉静脉90mg/3-4周60-90mg/3-4周三代（含氮原子）伊班膦酸邦罗力艾本静脉静脉6mg/3-4周4-6mg/3-4周唑来膦酸择泰天晴依泰静脉静脉4mg/3-4周4mg/3-4周双膦酸盐肿瘤领域批复情况（国内）化学名商品名剂型用法用量氯屈膦酸（一代）固令口服400mg/日阿仑膦酸（二代）利噻膦酸（二代）福善美固邦吉威（江苏常州华生制药）唯善（河南天方药业）口服口服口服口服10mg/日、70mg/周10mg/日、70mg/周5mg/日5mg/日伊班膦酸（三代）艾本静脉2mg/3个月双膦酸盐骨质疏松症批复情况（国内）★双膦酸盐是全球处方率最高的治疗骨质疏松症药物双膦酸盐之最最早记载——1875年工业用途去污剂最早问世的BPs——依替膦酸全球注册、上市国家最多的药物——氯屈膦酸研究最为透彻同时也是第一个一上市就被批准用于预防和治疗骨质疏松症的药物——阿仑膦酸口服吸收率最高、第一个在临床应用中发现阈值的药物——伊班膦酸第一个被证实在用药间歇阶段也能明显降低骨质疏松症骨折的药物——伊班膦酸双膦酸盐之最相对作用最强的药物——唑来膦酸适应症最广泛的药物——伊班膦酸第一个被批准用于预防骨骼事件的药物——伊班膦酸瘤谱最广泛的药物——唑来膦酸毒副作用最轻微的药物——伊班膦酸双膦酸盐应用领域抗骨溶解剂骨骼示踪剂钙化抑制剂抗污剂药代动力学双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关，并存在肾脏主动排泌。JClinPharmacol.2004Sep;44(9):951-65.静脉应用40~50%分布于血液，半衰期10~60小时；其余50~60%分布于骨，半衰期明显延长，最长可达10年之久。口服吸收率为0.63%伊班膦酸钠批复的的适应症预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症）预防和治疗骨质疏松症（妇女绝经后和增龄性骨质疏松症以及器官移植后或药物所至的骨质丢失等）治疗变形性骨炎(paget’s病）艾本（伊班膦酸钠注射液）使用方法规格：1ml:1mg/支2ml:2mg/支推荐使用剂量：预防和治疗恶性肿瘤相关疾病4-6mg/3-4周预防和治疗骨质疏松症2mg/3个月治疗变形骨炎2-4mg/3个月二伊班膦酸钠作用机理二、伊班膦酸钠作用机理抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡抑制骨吸收：阻断多种原因（甲状旁腺素、1.25(OH)2D、前列腺素、肿瘤细胞产生的各种刺激物质）引起的骨吸收；修复不同方法所至的骨质丢失(如固定术、卵巢切除、皮质甾体类激素及哺乳期低钙饮食等）抑制肿瘤细胞对骨质的黏附和侵袭，减少或推迟骨骼相关事件的发生抗肿瘤：诱导多种肿瘤细胞（乳腺癌细胞、骨髓瘤细胞、前列腺癌细胞）凋亡，抑制肿瘤细胞的分泌活动，抑制血管形成伊班膦酸钠作用机理通过二次矿化作用增加骨密度，修复溶骨病灶对骨质疏松病人或实验动物均能明显增加骨密度、改善骨机械特性抑制异位钙化抑制尿路结石和牙石的产生伊班膦酸钠作用靶细胞破骨细胞成骨细胞巨噬细胞内皮细胞伊班膦酸钠对破骨细胞的作用抑制破骨细胞前体向成熟细胞转化抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞酶的活性和酸性物质的产生通过甲羟戊酸通络诱导破骨细胞凋亡通过成骨细胞发挥作用艾本成骨细胞破骨细胞更新抑制因子抑制破骨细胞活性并诱导其凋亡对巨噬细胞的作用艾本巨噬细胞IL-1、IL-6、TNF2分泌减少急性期反应伊班膦酸钠对内皮细胞的作用伊班膦酸钠抑制内皮细胞的分化增殖伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡伊班膦酸钠实验室资料伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制MMp-3、MMp-12、MMp-13和MMp20等的活性。AnticancerDrugs.2002,13(13):245-254伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸钠可以抑制PTHrP、VEGF的分泌及其活性。AnnOncol,2003,14(7):1468-1476DrDumon：伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋亡等机制（Mevalonatepathway、Caspase-3enzyme）能显著抑制PC-3癌细胞生长。EurUrol2004,45(4):521-528HiragaT等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类MDA-MB-231乳腺癌细胞凋亡。CancerRes.2001,61(11):4418-4424FournierP等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。CancerRes.2002.62(22):6538-6544伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和浸袭作用，即抑制了骨转移形成的早期过程。CancerRes.2000,60(11):2949-2954伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药物（如紫杉醇类）的作用。与化疗合用具有相得益彰的作用IntJCancer.1999,83(10):263-269☆☆☆伊班膦酸钠能增强植入物的固定作用Bone.2005Jun2全身和局部的伊班膦酸钠加强骨螺钉的固定作用JOrthopRes.2004Sep;22(5):1108-13.诱导细胞凋亡NeaderM等动物模型：人乳腺癌MDA-MB-231细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，成功率95-100%，并不伴有其他部位的病损。未经处理：癌细胞植入18天后，溶骨病灶生长速度4.7-8.2mm2/4天。溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（10microgram/Kg）治疗：溶骨速率减至0.03mm2/4天。当溶骨病灶6mm2时，伊班膦酸钠的治疗会产生负增长(-0.33to-0.81mm2/4天)。如果细胞植入前3天应用伊班膦酸钠：原模型成功率95-100%降至17%。IntJCancer.2003Nov10;107(3):468-77.伊班膦酸钠可逆转糖皮质激素诱导的小猪骨密度和骨强度的降低-10.50%14.80%-20.00%-10.00%0.00%10.00%20.00%GC8GC&IBNBMD（P0.01）Bone.2007Mar;40(3):645-55三常用骨质疏松症治疗药物常用骨质疏松症治疗药物基础治疗药物促进骨形成的药物抑制骨吸收的药物抑制骨吸收同时又促进骨形成药物中药类钙是骨骼中的一种主要矿物质成分，是骨正常成长的先决条件，在青春期可促使骨量的发育，对老年人可延缓骨量的丢失。足量的钙是预防、治疗骨质疏松症的基础，不论何种骨质疏松症均应补充适量钙剂，补充钙剂对老年性和绝经后骨质疏松症患者尤为重要维生素D的缺乏将导致肠道对Ca的吸收减少，血钙浓度下降，进而刺激甲状旁腺素(PTH)水平升高和骨损失。维生素D对老年性、绝经后骨质疏松和糖皮质激素引起的骨质疏松均能起到维持骨量、减少骨丢失、降低骨折的效果钙剂和维生素D及其衍生物是骨质疏松的基础治疗药物，单用效果不够理想，应配合其他药物使用一、基础治疗药物钙剂和维生素D及其衍生物碳酸钙-维生素D3：迪巧、钙尔奇D乳酸钙：新盖中盖葡萄糖酸钙氯化钙维生素D的衍生物：骨化三醇（罗钙全）、阿法骨化醇（阿法迪三、法能、霜叶红）、帕立骨化醇代表药物骨化三醇（1，25-羟基VD3）是VD3最重要的一种活性代谢物，通常在肾脏合成。作用：促进小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，减少甲状旁腺素合成与释放，纠正低血钙；增加转化生长因子-β(TGF-β)和胰岛素样生长因子-I(IGF-I)合成，促进胶原和骨基质蛋白合成，调节骨无机盐代谢，防止骨质疏松，使血清高碱性磷酸酶趋于正常。临床应用：佝偻病、骨质疏松症（绝经妇女及老年性骨质疏松症）、甲状旁腺功能低下、肾性骨营养不良、骨软化症。治疗绝经后骨质疏松：一次0.25ug,一日2次。骨化三醇二、促进骨形成药物氟化物甲状旁腺激素（PTH）氟化物氟是人体骨生长和维持所必需的微量元素之一，对骨组织的影响如下：①促进新骨形成；②增加BMD。氟化物治疗的适应症为老年性和绝经后骨质疏松症，应用本药后可明显提高BMD。氟治疗过程中，还可能引起胃肠道障碍、骨痛、病理性骨折等不良反应，所以现在临床很少应用。常见的氟化物治疗药物是一氟磷酸谷酰胺-葡萄糖酸钙-枸橼酸钙，商品名：特乐定、氟钙定。甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺素是多肽片段，有双重作用，小剂量有效。间歇性小剂量应用甲状旁腺激素（PTH），可促进骨形成，增加骨量。研究表明，PTH既具有刺激骨质吸收的功能，又具有促进成骨细胞增殖与分化的功能，间歇服用PTH能够刺激成骨细胞的生成和骨质量的增加，尤其是在小梁间隔区。此类药物最具代表性的就是特立帕肽，该药已于2002年由美国FDA批准用于骨质疏松症治疗。特立帕肽PTH类似物特立帕肽(teriparatide)由美国礼来公司研发，于2002年12月在美国上市，每日皮下注射1次，持续两年，能够增加骨密度并改善骨微结构，降低骨折风险。临床应用：1、原发性及性腺机能减退的骨质疏松症2、绝经后骨质疏松症慎用：1、活动性或新发生的尿石症2、肿瘤骨转移或有骨恶性肿瘤病史者3、除骨质疏松以外的代谢性骨病4、骨骺开放着5、接受过骨骼放射治疗者6、先前已有高钙血症患者7、碱性磷酸酶不明原因增高者。8、有增加骨肉瘤基线风险的患者（Koval等报道，特立帕肽可引起大鼠骨肉瘤发生率增加，且与剂量和给药持续时间有关。因此，特立帕肽在I期临床上是否有致骨瘤作用备受关注）本药不推荐使用两年