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-1第一章总论一、药物的基本作用药物作用（drugaction）是指药物分子与机体细胞大分子之间的初始反应。药理效应（pharmacologicaleffect）是药物作用的结果，表现为机体生理生化功能的改变。（一）药物作用的基本表现：兴奋（stimulation）与抑制(depression):机体在药物的作用下，使机体器官、组织的生理生化功能增强称为兴奋，反之为抑制。兴奋药与抑制药:有的药物对不同器官的作用可能引起性质相反的效应，药物就是通过其兴奋或抑制作用调节和恢复机体被病理因素破坏的平衡，从而达到治疗疾病的目的。（二）药物作用的方式：a.局部作用（localaction）:药物吸收进入血液之前在用药局部产生的作用。如局麻药的作用。b.全身作用（generalaction）或吸收作用（absorptiveaction）:药物经吸收进入全身循环后分布到作用部位产生的作用。如吸入麻醉药的作用。1.直接作用/原发作用primaryaction:药物直接作用于靶位，如洋地黄直接作用于心肌细胞。2.间接作用/继发作用secondaryaction:由直接作用所引起其它器官的效应，如洋地黄引起的利尿作用。（三）药物作用的选择性（selectivity）：机体不同组织器官对药物的敏感性不同造成了药物的选择性.原因如下：药物对不同组织的亲和力不同药物在不同组织的代谢率不同受体在不同组织的分布不均一#原生质毒（generalprotoplasmicpoison）:选择性低的药物对各种组织细胞都有类似作用，能沉淀原生质或影响任何原生质中最基本的生化过程，称为药物的原生质毒。（四）药物的治疗作用与不良反应：1.治疗作用(能对防治疾病产生的有利作用称为治疗作用。)（1）对因治疗（etiologicaltreatment）：消除疾病的原发致病因子（2）对症治疗（symptomatictreatment）:药物的作用在于改善疾病症状2.不良反应：（1）副作用（sideeffect）在常用治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不良反应。（2）毒性反应(急性毒性/慢性毒性/特殊毒性，toxiceffect）治疗剂量下不出现，仅在剂量过大或用药时间过长，体内药物蓄积过多时才出现的反应，毒性反应会引起机体机能或组织结构的改变。（3）变态反应（allergiceffect）又称过敏反应，指机体对药物不正常的免疫反应，出现于过敏体质者，其反应性质与药物效应、剂量无关，但反应程度相差大。（4）继发反应(二重感染)是药物治疗作用引起的不良后果。（5）后遗效应(药源性疾病PAEPALE)（residualeffect）指停药后血药浓度已降至阈值以下时的残存药理效应。（6）停药反应（withdrawaleffect）长期服用某些药物突然停药后，原有疾病出现加剧的现象，又称反跳现象。7、致癌、致畸作用8、特异质反应二、药物的构效关系和量效关系（一）药物的构效关系化学结构相似的化合物一般能与同一受体或酶结合，产生相似（拟似药）或相反的作用（拮抗药）。药物的光学异构体具有不同的药理作用。多数左旋体有药理活性，而右旋体无作用。(二)、药物的量效关系无效量:最小有效量／阈剂量(thresholddose)：能引起药物效应的最小剂量效能(efficacy)：药物所能达到的效应。效价(potency)：即强度，药物达到等效效应时所需的剂量。半数有效量(medianeffectivedose,ED50)：对50％个体有效的剂量。极量（maximaldose）：出现最大效应的剂量。最小中毒量半数致死量(medianlethaldose,LD50)：引起半数动物死亡剂量。1.量效曲线药物的最大效应(效能)与强度是两个不同的概念，临床上药物的效能比强度重要的多。2.量反应与质反应量反应（gradedresponse）药理效应的强弱可用数字或量分级表示者，如心率、血压、体温等质反应/全或无反应（quantalresponse）在一定的药物浓度或剂量下，使单个患畜产生的产生特殊的效应，以有或无，阳性或阴性表示，也称全或无反应，如死亡、睡眠等。研究对象为一群体。质反应量效曲线：药理效应与剂量在一定范围内成比例关系斜率表示群体中药效学差异3.治疗指数与安全范围治疗指数（TherapeuticIndex,TI）：药物的LD50与ED50的比值。-2安全范围（Marginofsafety）：药物的LD5与ED95的比值。ED95（95%有效量）～LD5之间的距离（5%致死）用安全范围评价药物的安全性比治疗指数更精确。三、药物的作用机制（mechanismofaction）是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等，此外，有些药物通过其理化性质作用或补充机体所缺乏死的物质而发挥作用。（一）药物作用的受体机制1.受体的基本概念受体(receptor)：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性与之结合的生物大分子。配体(ligand)：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。有内原性（激素等）和外原性（药物、毒物）受体的三个特性：饱和性特异性可逆性受体的四种类型：G蛋白偶联型（如神经递质、自体活性物质受体）酶活性受体（如胰岛素受体、细胞因子受体）离子通道受体（如Ach受体、GABA受体）细胞内受体（甾体激素受体、甲状腺素受体）2.受体的功能与作用方式脱敏／向下调节增敏／向上调节3.受体学说占领学说：1933年Clark提出。内容：药物与受体之间的相互作用是可逆的速率学说：1964年由Paton，内容：药物的效应决定于药物与受体的结合速率和解离速率二态模型：受体存在静息态和激活态，可以互相转换并处于动态平衡。（二）药物作用的非受体机制1.对酶的作用：抑制、激活、诱导、复活2.影响离子通道：影响独立的离子通道，如普鲁卡因3.对核酸的作用：如抗癌药、部分抗菌药4.影响神经递质或体内自体活性物质：如麻黄碱促进去甲肾上腺素释放5.参与或干扰细胞代谢：如磺胺药干扰细菌叶酸代谢6.影响免疫机能：左旋咪唑的免疫增强作用7.理化条件的改变：如抗酸药的作用，螯合剂解除重金属中毒一、药物的跨膜转运（一）生物膜的结构（二）药物转运的方式及分子机制1.被动转运（简单扩散是指脂溶性物质通过细胞膜由高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。－离子陷阱机制：分子状态：极性低，疏水，脂溶性高，易透过膜；滤过：通过水通道滤过是许多小分子（分子量150～200）、水溶性、极性和非极性物质转运的常见方式）2.主动转运指细胞通过本身的耗能过程，将物质分子或离子由膜的低浓度一侧移向高浓度一侧的过程，对药物的不均匀分布和肾脏排泄具有重要作用。3.易化扩散：水溶性小分子或离子（Na＋、K＋、Ca2＋等）在特殊膜蛋白的帮助下，由细胞膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，不需能量。4.胞饮／吞噬作用入胞是指细胞外大分子物质或物质团块（如细菌、病毒、异物、大分子营养物质等）借助于与细胞膜形成吞噬泡或吞饮泡的方式进入细胞的过程，并分别称为吞噬(phagocytosis)和吞饮(pinocytosis)。5.离子对转运：磺胺和某些季铵盐等高度解离的化合物从胃肠道吸收，认为可以与胃肠道内某些内源性化合物如有机阴离子黏蛋白结合，形成中性离子对化合物，既有亲脂性，又具有水溶性，可通过被动扩散穿过脂膜二、药物的体内过程（一）吸收（指药物从用药部位进入血液循环的过程。除静脉注射药物直接进入血液循环外，其它给药方法均有吸收过程）影响因素：给药途径、剂型、药物的理化性质、动物的种属1.内服给药内服给药的影响因素：剂型、排空率、pH、胃肠内容物的充盈度、药物的相互作用、首过效应首过效应（first-passeffect）称首过消除或第一关卡效应，指内服药物从胃肠道吸收经门静脉系统进入肝脏，在肝药酶和胃肠道上皮酶的联合作用下进行首次代谢，使进入全身循环的药量减少的现象。2.注射给药：静脉（快速静注、静脉滴注）肌肉、皮下、皮内、腹腔、关节内、结膜下腔、硬膜外影响因素：注射部位的血管分布、给药浓度、药物解离度3.呼吸道给药：肺为吸收主要部位。特点：表面积大、血流量大、肺泡结构较薄4.皮肤给药：浇淋剂。条件：药物的脂溶性强、药物需从基质中溶解出（二）分布（指药物从全身循环转运到各器官、组织的过程。总体分布不均匀，但血液中分布均匀。）-3影响分布的四个因素：药物的理化性质/血液和组织间的浓度梯度/组织的血流量/药物对组织的亲和力1.与血浆蛋白结合：是一种可逆的、非特异性结合，实际上是一种贮存功能。2.组织屏障:血脑屏障（由脑毛细血管内皮细胞、基膜和神经胶质膜构成。形成了血浆与脑脊液之间的屏障）;胎盘屏障（胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障）（三）生物转化（biotransformation:指药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化）药物生物转化的主要器官是肝脏第一步：氧化、还原和水解反应极性增加第二步：结合反应极性进一步增加微粒体：是肝细胞匀浆超速离心后的沉淀物，是内质网碎片形成的微粒。第一步：灭活代谢活化生物毒性作用第二步：解毒作用1.生物转化的反应和酶系细胞色素P－450混合功能氧化酶系2.药酶的诱导和抑制酶的诱导（enzymeinduction）有些药物能兴奋药酶，促进其合成增加或活性增强。能增强酶活性的药物称肝药酶诱导剂(enzymeinducer)。例如：苯巴比妥、安定、水合氯醛、氨基比林、苯海拉明等。酶的抑制（enzymeinhibition）有些药物能使药酶的合成减少或酶的活性降低，能够减弱酶活性的药物称肝药酶抑制剂(enzymeinhibitor)。例如：有机磷杀虫剂、氯霉素、异烟肼、对氨水杨酸等。（四）排泄(药物或其代谢物从体内通过排泄排出体外，主要排泄途径为肾脏排泄和胆汁排泄，其它组织器官也参与某写物质的排泄)最重要的排泄器官是肾脏。1.肾排泄:肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收。2.胆汁排泄:肝肠循环(enterohepaticcirculation)某些经胆汁排泄到小肠的药物可经肠黏膜细胞吸收，由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称为肝肠循环。可使药物在体内的停留时间延长。己烯雌酚、消炎痛、强力霉素、氯霉素、红霉素、吗啡等能形成肠肝循环。3.乳腺排泄:大部分药物可以从乳汁排泄，一般为被动扩散机制。乳汁的pH（6.5-6.8）较血浆pH（7.4）低，所以碱性药物在乳中的浓度高于血浆。三、药动学的基本概念药动学是研究药物在体内随时间发生变化规律的一门学科（一）血药浓度与药时曲线1.血药浓度的概念;血浆中的药物浓度2.血药浓度与药物效应3.血药浓度－时间曲线:简称药时曲线，一般把非静注给药分为三个期：潜伏期、持续期和残留期。(二）速率过程1.一级速率过程:单位时间内按恒定的比例转运或消除。2.零级速率过程:转运速率是恒定的。(三）房室模型1.一室模型:该模型假定给药后药物即立刻均匀地分布到全身各器官组织，迅速达到动态平衡。2.二室模型:该模型假定给药后药物以较快速率分布的称为中央室，以较慢速率分布的称为周边室。还有非房室模型、生理学模型、群体药动学模型和药动－药效学同步模型等。（四）药动学主要参数及其意义1.消除半衰期（diminationhalf-lifetime）血药浓度下降一半的时间，称半衰期，用t1/2表示，反映药物从体内消除快慢的一种指标，是制定给药间隔时间的重要依据。也是预测连续多次给药时体内药物达到稳态浓度的主要参数。例如：按半衰期间隔给药4～5次即可达稳态浓度。停药后经5个t1/2的时间体内药物消除达95％。2.药时曲线下面积(AUC)理论上是时间从t0～t∞的药时曲线下面积，反映到达全身循环的药物总量，大多数药物AUC和剂量成正比。该参数是计算生物利用度和其它参数的基础参数。3.表观分布容积(apparejtvolumeofdistributionVd）指药物在体内的分布达到动态平衡时，药物总量按血浆药物浓度分布所需的总容积。是一个数学概念，