肾上腺癌的治疗指南

肾上腺癌的治疗指南(转载)发表者：孙衍伟464人已访问肾上腺皮质癌（adrenalcorticalcarcinoma，ACC）：肾上腺皮质细胞的恶性上皮性肿瘤。一、流行病学及病因学ACC临床罕见，年发病率为1～2/100万人，占恶性肿瘤的0.02%，癌症死因的0.2%[1-3]。儿童ACC年发病率为0.3/100万，但巴西南部例外，为3.4～4.2/100万，10倍于全球平均水平[4]，与特异的TP53基因的10号外显子R377H突变有关[5-7]。发病年龄呈双峰分布：5岁和50岁左右两个高峰[8-10]，平均年龄45岁[10]。女性约占59%，略多于男性[9]。双侧者2%～10%[3]。ACC的分子机理未明。可能与抑癌基因的失活（TP53[11]、MEN-1[12]、P57Kip2[13]、H19[13]）、原癌基因（Gas[14]、Ras[15]、ACTH受体缺失[16]）以及生长因子IGF-2[17,18]的过度表达有关。ACC绝大多数为散发性，极少数与家族性遗传相关：（1）Li-Fraumeni综合征：染色体17p13的TP53基因突变[5-7]；（2）Beckwith-Wiedeman综合征：染色体11p15的IGF-2、H19、P57Kip2突变[19]。二、病理（一）病理特征和分型95%的ACC直径＞5cm（平均10cm），多伴有出血、坏死，肿瘤重量多在250～1000g。约40%在诊断时已远处转移[20]，最常见肺、肝、腹膜后淋巴结和骨，并可经肾静脉和下腔静脉形成瘤栓。肾上腺皮质癌的组织结构与形态和正常肾上腺皮质相像，良、恶性鉴别困难，有时需结合临床表现、大体、镜下组织学形态和免疫组化（Ki-67、CyclinE）综合判断。2004年WHO推荐[21]采用改良的Weiss提出的肾上腺皮质良、恶肿瘤的9项组织学鉴别标准[22]：①核异型大小；②核分裂指数≥5/50HP；③不典型核分裂；④透明细胞占全部细胞≤25%；⑤肿瘤细胞呈弥漫性分布；⑥肿瘤坏死；⑦静脉侵犯；⑧窦状样结构浸润；⑨包膜浸润。该系统将9个组织学标准各赋值1分，分数大于3分则被分类为恶性。其中核分裂数目、病理性核分裂象、血管或包膜侵犯以及坏死等是典型的病理组织学恶性指标。预后与肿瘤细胞核分裂指数和浸润的关系最为密切。不常见的肾上腺皮质癌亚型包括：嗜酸细胞性肾上腺皮质癌、粘液样型肾上腺皮质癌、肾上腺癌肉瘤。（二）分期推荐采用2004年UICC的肾上腺皮质肿瘤的TNM分期系统[21]（表8，表9）。强调肿瘤体积大小，肿瘤局部侵犯或区域淋巴结转移定义为Ⅲ期，肿瘤侵犯邻近器官或远处转移定义为Ⅳ期。此前常用的是Sullivan改良的MacFarlance分期系统[23-26]。三、临床表现ACC的临床表现取决于肿瘤的功能状态和体积大小。50%～79%的ACC具有内分泌功能[27,28]，其中混合分泌皮质醇和雄激素的库欣综合征（CS）伴男性化[27]最常见约35%～40%，单纯CS约30%，单纯男性化（痤疮、多毛、乳房萎缩、月经异常和声音低沉等）20%，女性化（睾丸萎缩、乳房增大等）约10%，分泌醛固酮的ACC罕见（2%）[29,30]。儿童ACC约90%具分泌功能，绝大多数为雄激素，单一（55%）或混合分泌皮质醇（30%），单纯CS＜5%[31-33]。多为男性化或假性青春期表现[10,32]。非功能性ACC起病隐匿，多与肿瘤局部进展有关：腹部胀痛、纳差、恶心、低热、消瘦等[29,34]。约50%可及腹部肿块，22%～50%则表现为转移症状[3]。肾上腺偶发瘤约2%～3%为ACC。四、诊断典型的功能性临床症状、肿块、转移等多能提供ACC的诊断线索，特别是合并男性化或女性化的CS者[35-37]。不过目前ACC的诊断更常见于肾上腺偶发瘤的筛查[38]。ACC的临床诊断主要依靠影像学及内分泌检查，确诊则需依靠病理检查（表8，表9）。表８肾上腺皮质癌的TNM分期[21,39]分期标准原发肿瘤（T）T1肿瘤局限，直径≤5cmT2肿瘤局限，直径＞5cmT3任何大小肿瘤，局部浸犯，但不累及临近器官T4任何大小肿瘤，累及邻近器官淋巴结（N）N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移远处转移（M）M0无远处转移M1远处转移表9肾上腺皮质癌的临床分期[21,39]分期TNMⅠT1N0M0ⅡT2N0M0ⅢT1-2N1M0T3N0M0ⅣT3N1M0T4N0M0任意T任意NM1（一）内分泌检查1．所有可疑ACC者必须进行内分泌检查评估[25,36]。主要目的为：（1）激素分泌方式可能提示恶性病变：如高浓度的脱氢表雄酮、类固醇前体、17β-雌二醇（男性者）等，同时分泌雄激素和皮质醇者高度怀疑皮质癌[10,35,36]；（2）自主性分泌皮质醇者术后可能出现肾上腺皮质功能不足；（3）术前必须与嗜铬细胞瘤鉴别；（4）特定激素可能作为肿瘤标志物便于术后随诊。2．推荐根据病情选择的实验室检查项目（表10）表10ACC的内分泌评估[27,36,40]激素类别推荐实验室检查糖皮质激素（至少3项）24h-UFC过夜-1mg-地塞米松抑制试验血浆ACTH血清皮质醇性激素脱氢表雄酮（DHEA）雄烯二酮睾酮（女性）17β-雌二醇（男性或绝经妇女）17-羟孕酮脱氧皮质酮盐皮质激素血浆醛固酮/肾素活性比值（仅高血压和/或低血钾者）排除嗜铬细胞瘤（至少1项）24h尿-儿茶酚胺血浆游离甲氧基肾上腺素或甲氧基去甲肾上腺素（二）影像学检查（参考偶发瘤）1．CT平扫+增强（推荐首选）腹部。2．MRI（推荐）造影剂过敏或妊娠者代替CT，或者大的肿瘤术前评价与血管的关系。3．FDG-PET（可选）仅疑为转移瘤者。4．骨扫描（可选）疑骨转移者。5．其他推荐必需检查腹部超声波检查、胸部X线片和CT平扫，评价有无转移。6．其他参考选择的影像学检查核素肾血流图、IVU、MIBG（疑嗜铬细胞瘤者）。（三）穿刺活检（可选）仅疑肾上腺转移瘤（参考偶发瘤）。五、治疗手术仍然是ACC的主要治疗手段。（一）手术治疗1．手术指征（1）临床分期Ⅰ～Ⅲ期肿瘤[25,26,29,41-43]；（2）Ⅳ期肿瘤[44]：①原发灶和转移灶能完全切除者；②姑息减瘤，目的在于缓解皮质醇高分泌，并有利于其他治疗发挥作用，但预后差，生存期多＜12个月[26,42,45]。（3）术后复发、转移[1,44,46,47]：再次手术切除，可延长生存。2．手术范围完全切除是获得长期生存的基础[41,48,49]，应完整切除肿瘤包括其周围脂肪组织、可疑肿瘤受侵区域及淋巴结；邻近脏器受累者应同连原发灶整块切除如肾、脾切除、肝部分切除等[49,50]；肾静脉或下腔静脉瘤栓不是根治切除的禁忌，应一并切除[43,51,52]。3．手术方式推荐开放手术[29,38,44,53,54]。腹腔镜手术可根据肿瘤具体情况选择，但术后复发率高（40%）[55,56]。4．围手术期处理ACC多具内分泌功能，围手术期应按CS原则补充皮质类固醇激素，非功能性者亦应酌情补充。（二）药物治疗1．密妥坦（国外推荐首选）[44]目前最有效的药物，主要作用于肾上腺皮质束状带和网状带细胞线粒体，诱导其变性坏死。适用于晚期肿瘤[57]或术后有残留病灶的患者（Ⅱ～Ⅳ期）。有效率约35%[9]，多为短暂的部分缓解[34]，但偶有完全缓解长期生存者[36,58]。治疗可致肾上腺皮质功能不足，需监测皮质醇等。注意事项[44]：开始剂量为2g/d，渐增量至血药浓度14～20μg/dl（4～6g/d）；监测临床症状及ACTH/UFC/电解质；调整皮质激素替代治疗的激素剂量；监测并根据需要纠正甲状腺功能、血浆睾酮及血脂水平；提供强力抑吐药物及其他支持治疗。2．细胞毒药物EDP/M方案[59]（顺铂、依托泊甙、多柔比星、密妥坦）和Sz/M方案[60]（链尿霉素、密妥坦）治疗晚期ACC，部分缓解率约50%。（三）其他治疗ACC放疗的有效性仍然证据不足[61]。可能仅在骨转移姑息治疗和高风险局部复发的病人中有一定作用；射频热消融治疗适用于无法手术的皮质腺癌或其多发转移病灶。介入栓塞肿瘤供血动脉，能使肿瘤体积明显缩小，分泌功能降低，缓解原发病灶引起的局部症状，提高晚期患者的生活质量。六、预后和随访（一）预后的影响因素由于30％～85%的ACC病人诊断时已有远处转移，其中大部分生存时间不超过1年。手术切除的Ⅰ～Ⅲ期者5年生存率大约是30%。对于预后较为有利的因素有：较小的年龄、出现症状半年内确诊、肿瘤重量小于100g。预后较差的因素有：核分裂指数高、静脉浸润、重量超过50g、肿瘤直径超过6.5cm、Ki-67/MIB1阳性指数超过4%、p53阳性。（二）随访对于临床分期Ⅰ～Ⅲ期患者，若完整切除肿瘤，术后2年内每3月复查，2年后每半年复查，对于未能完整切除肿瘤的Ⅰ～Ⅲ期患者以及Ⅳ期患者，前2年内应每2月复查，2年后根据肿瘤进展情况决定继续随访时限。随访的检查包括肾上腺超声/CT，尿液中激素水平的检测等