1-替格瑞洛：新型的抗血小板药物

从氯吡格雷到替格瑞洛北京大学第三医院药剂科翟所迪阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗现象驱使人们寻找更有效的抗血小板药物。氯吡格雷的活化活性代谢物SR26334非活性代谢物CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱背景冠心病合并慢性肾病的患病率为24.8%，氯吡格雷治疗这类患者能否获得理想疗效出血风险是否增加?氯吡格雷治疗冠心病合并慢性肾病的系统评价张丽，翟所迪中国药学杂志201045卷24期1933合并CKD3期主要终点事件发生情况张丽，翟所迪中国药学杂志201045卷24期1933合并CKD3期出血的发生情况张丽，翟所迪中国药学杂志201045卷24期1933结论氯吡格雷治疗冠心病合并CKD患者，对于CKD及亚组CKD1、2期的Meta分析结果表明，尽管治疗组增加了出血的发生率，但是治疗组的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的终点事件发生率的降低，对临床治疗方案有参考价值，临床医生可在密切监控出血风险情况下，采用氯吡格雷治疗的方案，以达到患者获益的目的氯吡格雷治疗合并CKD3期患者终点事件的发生率增高，且出血风险也大大提高，治疗上弊大与利，临床上没有使用的意义，不建议对这类患者选用此药药师应提醒医生，氯吡格雷治疗冠心病合并CKD患者有必要进行亚组分期，以避免CKD3期患者误用张丽，翟所迪中国药学杂志201045卷24期1933氯吡格雷：药物基因组学CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低，活性代谢物减少，抗血小板活性降低慢代谢者中间代谢者快代谢者、超快代谢者我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比37%49%14%快代谢型中间代谢型慢代谢型CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢。CYP2C1911CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分MegaJLetal.NEngJMed2009;360onlinejournal2009年初法国Mega率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，观察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。心梗/卒中/心血管死亡支架血栓形成2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性重要警示•波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。•常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降•慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升•CYP2C19基因型在是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准•对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：对波立维与PPI联合用药的警示维持09年11月推荐意见替格瑞洛新的口服抗血小板药物环戊基三唑嘧啶类（CPTPs）欧盟于2010年12月批准了替格瑞洛片剂的上市申请美国于2011年7月CFDA于2012年11月22日欧洲替格瑞洛-多项国内外指南Ⅰ类推荐2010ESC/EACTS心肌血运重建指南12011ESC非ST段抬高ACS指南22012ESC心血管疾病预防指南32012ESCSTEMI指南4美国2011AHA/ACCF二级预防指南72011ACCF/AHASCAIPCI指南82012ACCP抗栓指南92012ACCF/AHA非ST段抬高ACS指南102013ACCF/AHASTEMI指南11中国2012中国PCI指南52012中国非ST段抬高ACS指南6加拿大2011CCS门诊患者抗血小板治疗应用指南121.WijnsW,etal.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–2555;2.HammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054；3.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epubaheadofprint];4.StegPG,etal.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215;5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-2776.中华医学会心血管病分会中华心血管病杂志May2012.40(5):353-3677.SmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-2473；8.LevineGL,etal.JAmCollCardiol.2011;58:2550-2583；9.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:7S-47S；10.JneidH,etal.Circulation.2012;126:00-00.DOI:10.1161/CIR.0b013e318256f1e0;11.OGaraPT,etal.Circulation.publishedonlineDecember17,2012；12.BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59；•回顾P2Y12受体生物学和现有的拮抗剂•回顾替格瑞洛的基本药理学特性–发现–原理和结构–受体结合和相互作用–代谢和PK/PD替格瑞洛：新型抗血小板药物激活的血小板是ACS中血栓形成的核心•血小板经过3个步骤，促使血栓形成–粘附–激活–聚集斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.在激活及血凝块形成过程中，血小板形态的改变KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.流动的圆盘状血小板滚动的球形血小板半球状血小板血凝块形成摊开的血小板血小板激活，释放ADPAngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414直接作用前体药物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸收血小板激活启动血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代谢产物血小板激活经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢经肝脏CYP代谢无活性代谢产物酯酶颗粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形状改变CV-1207-Br-0223有效期至2013年7月StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259血小板抑制剂的靶点血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小体血栓形成形状改变aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集放大Alpha小体凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷活性代谢产物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa拮抗剂xVORAPAXARE5555xx肝素磺达肝癸钠比伐卢定利伐沙班阿哌沙班达比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受体;TP,血栓素A2/前列腺素H2P2Y12受体的抑制:氯吡格雷氯吡格雷a2小时血小板聚集抑制(IPA)38%[Gurbel2009:D]2小时的IPA程度16%的患者达到2小时IPA70%[Gurbel2009:E]最大IPA58%[Gurbel2009:F]血小板功能恢复7~10天[PlavixPI2010:A;PlavixSmpc2010:A]GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavix®[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010;Plavix[Summaryofproductcharacteristics]Paris,France:SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC;2010.aIPA数据来自ONSET/OFFSET研究SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3CV-1207-Br-0223有效期至2013年7月氯吡格雷的潜在局限性•中度的总体PD血小板抑制水平–平均IPA~55%•人群中的高度变异性反应–14%的患者血小板抑制水平极低•抗血小板作用起效缓慢–急性期需要300-600mg的负荷剂量AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.P-糖蛋白(ABCB1基因多态性)?有限的吸收肠道吸收酯酶85%两步转换肝脏细胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6活性代谢产物生成的变异性遗传多态性，以及药物相互作用广泛的药效反应，无反应临床结果?吸烟他汀,CCBPPIR-华法林*2,*17*2,*17PPI遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性对于P2Y12拮抗剂，我们还可以做什么?01020304050607080901001IPA(%)Clopidogrel-tmax=4-6hours增加IPA水平?减少变异性?加速起效时间?图例说明，无真实数据氯吡格雷-tmax=4-6小时替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛•直接起效的P2Y12受体拮抗剂–直接起效;无需代谢激活–较氯吡格雷更快速抑制P2Y12受体的效应•第一个可逆性结合的口服ADP受体拮抗剂–给药间期体循环中活性成分持续存在–与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致ADP,二磷酸腺苷vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受体ADP与受体结合并激活受体构象变化，信号传导替格瑞洛结合在ADP囊袋旁ADP可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导分离后受体完好无损替格瑞洛与P2Y12受体结合AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.替格瑞洛:无需代谢激活以形成活性药物氯吡格雷:前药;需要代谢以形成活性药物CYP-依赖氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依赖氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性复合物中间代谢产物前药替格瑞洛氯吡格雷结合P2Y12替格瑞洛:无需肝脏代谢激活血小板临床药理学:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX®[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化学成分CPTP噻吩并吡啶可逆地抑制P2Y12受体是否PD的变异性与CYP2C19基因型相关否是给药方法每日两次(bid)每日一次(qd)30分钟时平均的血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小时的平均IPA89%38%血小板聚集抑制:起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)安慰剂(n=12)