搜索
主讲人:张爽2015-4-16CAR-T细胞治疗的介绍目录123456相关概念介绍文献研究未来展望CAR结构T细胞活化CAR-T细胞治疗的流程1.相关概念介绍CAR-T细胞治疗:利用基因工程修饰外周血T细胞，使其表达嵌合抗原受体来特异性的识别肿瘤相关性抗原的方法。MHC：由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。T细胞：胸腺依赖性淋巴细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞、辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的“斗士”。2.T细胞活化TCRCD3MHC共刺激因子细胞因子刺激CARCART细胞治疗的思路承担T细胞识别抗原的重任，结构T细胞第一信号3.CAR结构识别肿瘤表面抗原的单链抗体（scFv）抗原结合部和免疫受体酪氨酸活化基序构成。目前,CAR的信号域已从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、CD137等共刺激分子的多信号结构域(第二、三代),临床应用广泛。嵌合抗原受体的演化第一代CAR：由识别肿瘤表面抗原的单链抗体（scFv）抗原结合部和免疫受体酪氨酸活化基序（通称为CD3）组成。缺点：T细胞增值时间短，细胞因子分泌率低。第二代、第三代CAR：引入了共刺激的双信号序列。目的：提高T细胞的细胞毒活性、增值性与存活时间、促进细胞因子的释放。CAR-T细胞治疗优势4.CAR-T细胞治疗流程CAR-T细胞治疗过程和自体骨髓干细胞移植相似(Annu.Rev.Med,2014)文献介绍研究病人的基线特征方法自体T细胞结合CD19靶向的嵌合抗原受体慢病毒载体（CTL019）复发或难治性ALL患者(30名患者)(0.76×10^6-20.6×10^6CTL019cells/kg)免疫应答毒性效应扩增数持久性CTL019Tcells注入检测CTL019细胞生存率Figure1.图A注入CTL019细胞后在6个月期间的无事件生存率为67%，完全生存率为78%(TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINE,2014)CTL019细胞的持续性Figure2.CTL019持久性图A.：流式检测外周血样中CTL019-阳性T细胞（1-25号儿童和26-30号成年人）图B：通过Kaplan–Meiercurve曲线检测外周血和骨髓，6个月时，患者获得CTL019持续性的概率为68%(TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINE,2014)CTL019细胞的扩增Fig.2C通过实时定量PCR检测CTL019细胞在体内增殖，并可在响应患者的血液、骨髓和脑脊液中检测到高水平的增值。(TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINE,2014)不良反应Figure3.B细胞发育不全无复发患者B细胞发育不全的概率为73%。延迟性B细胞再生障碍(TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINE,2014)不良反应Figure4.相关的细胞因子释放症CTL019细胞注入病人28天后，IL-6大量释放。所有患者都有细胞因子释放综合症，其中27%的患者症状较严重，这与输注之前疾病负荷较高相关，这种症状经抗白细胞介素6受体抗体——塔西单抗有效治愈。(TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINE,2014)结论1.嵌合抗原受体——抗CD19修饰的T细胞疗法对治疗复发和难治型ALL是有效的。研究中30位接受此类治疗的急性淋巴细胞白血病病人中，有27位病人其癌症迹象消失，完全缓解率达到90%,多数持续性长达24个月，6个月无症状生存率未67%，2例在脑脊液中检测到肿瘤细胞的中枢神经系统（CNS）疾病患者在CART治疗后疾病消除，重要的是该组患者无复发。2.CTL019和高缓解率有关，即使是干细胞移植失败的患者也有效。0201细胞因子风暴T细胞在杀死其它细胞，会释放很多细胞因子，炎症反应。由于CAR-T杀癌细胞太快，在局部产生超大量的细胞因子，如白介素6，引发起剧烈的免疫反应。脱靶效应CAR修饰的T细胞对靶抗原具有高亲和力，识别并且结合这部分抗原，导致对正常组织的异常免疫反应，造成器官损害。CAR-T疗法的临床风险诱人的应用前景寻找其他分子靶点提高CAR有效性和安全性CAR修饰的T细胞肿瘤免疫治疗理论上的优势和临床前期实验结果寻找肿瘤特异性抗原作为分子靶点和开发适合CAR的单链抗体优化CAR的结构，筛选出良好治疗潜质的T细胞亚群随着研究的不断深入，相信不久的将来CAR修饰T细胞会给肿瘤治疗带来新的希望未来展望展望THANKYOUFORYOURATTENTION!