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12006高教社杯全国大学生数学建模竞赛(B题)艾滋病疗法的评价及疗效的预测江西财经大学建模参赛队队员:余磊黄芳媛宋兴达指导老师:江西财经大学数学建组2006年9月15~18日2艾滋病疗法的评价及疗效的预测摘要本文是关于艾滋病治疗疗效的评价与疗效预测的问题,目的是通过对大量调查样本数据的分析与处理,找到某种治疗方案的效果以及给出最佳停止治疗时间。我们主要通过病人体内HIV数量的变化和CD4数量的变化来判断某种治疗方案是否有效。对于附件1中的样本数据,由于每一个病人的测试时间点不一致,由此给分析带来困难,我们首先应用Lagrange线性插值法来统一每一个病人的测试时间点,使每一个病人的测试时间点均为第0周、第4周、第8周、第24周和第40周。然后计算出每一位病人的CD4浓度和HIV浓度在时间段[0,4],[4,8],[8,24],[24,40]的变化量,再计算所有样本的平均变化量,依据这个变化量,可以判断某种方案的治疗效果。因此,我们得到如下结论:结论1:一般而言,病人同时服用zidovudine(齐多夫定),lamivudine(拉美夫定)和indinavir(茚地那韦)3种药物的爱滋病治疗方式在半年内有效。治疗时间超过半年,病情出现反复,从而最佳治疗终止时间为第20周左右。对于第二个问题,同时评价4种治疗方案的效果。我们首先将附件2中的数据按4个方案进行分割,然后计算出每一种方案第一个8周、第二个8周、第三个8周、第四个8周、第五个8周所有病人CD4的平均变化量,以此来判断方案的优劣。我们得到的结论是:结论2:若仅以CD4浓度为判断指标,则第四个方案的治疗效果为最佳。通过建立第四个方案CD4变化量与时间因素的半对数回归方程,我们求出当CD4变化量为0,即治疗效果不明显或治疗效果消失时的时间。结论3:对于最佳方案4,其最佳治疗终止时间为第8周左右。当病人需要考虑四种疗法的费用时,我们求出每一种疗法的单位CD4绝对变化量的平均费用,从而以最小平均费用来判定最佳治疗方案。得到的结论是:结论4:当病人还需要考虑治疗的费用时,最佳治疗方案是方案1,最佳停止治疗时间是在第136周左右。关键字:艾滋病疗法评价疗效预测3一.问题提出艾滋病是由艾滋病毒(医学全名为“人体免疫缺损病毒”,英文简称HIV)引起的。这种病毒破坏人的免疫系统,使人体丧失抵抗各种疾病的能力,从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用,当CD4被HIV感染而裂解时,其数量会急剧减少,HIV将迅速增加,导致AIDS发作。艾滋病治疗的目的,是尽量减少人体内HIV的数量,同时产生更多的CD4,至少要有效地降低CD4减少的速度,以提高人体免疫能力。我们一直在积极试验,寻找更好的AIDS疗法。现在得到了美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据。ACTG320(见附件1)是同时服用zidovudine(齐多夫定),lamivudine(拉美夫定)和indinavir(茚地那韦)3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HIV的浓度(每毫升血液里的数量)。193A(见附件2)是将1300多名病人随机地分为4组,每组按下述4种疗法中的一种服药,大约每隔8周测试的CD4浓度(这组数据缺HIV浓度,它的测试成本很高)。4种疗法的日用药分别为:600mgzidovudine或400mgdidanosine(去羟基苷),这两种药按月轮换使用;600mgzidovudine加2.25mgzalcitabine(扎西他滨);600mgzidovudine加400mgdidanosine;600mgzidovudine加400mgdidanosine,再加400mgnevirapine(奈韦拉平)。现分别针对以下问题进行讨论:1、利用附件1的数据,预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间(继续治疗指在测试终止后继续服药,如果认为继续服药效果不好,则可选择提前终止治疗)。2、利用附件2的数据,评价4种疗法的优劣(仅以CD4为标准),并对较优的疗法预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间。3、艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下:600mgzidovudine1.60美元,400mgdidanosine0.85美元,2.25mgzalcitabine1.85美元,400mgnevirapine1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用,对(2)中的评价和预测(或者提前终止)有什么改变。二.模型假设1、爱滋病治疗的疗效可通过观察人体内HIV的数量变化和CD4数量的变化来体现,即当HIV的数量减少和CD4数量的增加时,说明爱滋病治疗有效;2、根据样本数据特点,我们规定4周为一个月,一个月为28天计算;3、继续治疗指在测试终止后继续服药,终止治疗指测试后停止服药;4、样本数据测试是相互独立的,即每一位病人任何一个时刻的测试数据不受其他病人的影响,也不受其本身其他时刻数据的影响;45、每一位病人是否患爱滋病是相互独立的。三.问题(1)的分析与解决问题(1):利用附件1的数据,预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间(继续治疗指在测试终止后继续服药,如果认为继续服药效果不好,则可选择提前终止治疗)。从表1(为附件1中的部分数据)我们可以看到,每位病人的测试时刻并不完全相同,即样本点测试的时刻不同,这给分析带来了困难,所以为了使测试时刻一致,我们使用Lagrange线性插值法(程序见附录中程序一)得到每位病人相同测试时刻的HIV值与CD4值(如表2所示,表2为线性插值后的附件1的部分数据)。Lagrange线性插值公式取:kkkkkkkkxxxxyxxxxyy1111,],[1kkxxx表1附件1部分原始数据病人编号测试CD4的时刻(周)测得的CD4(乘以0.2个/ml)测试HIV的时刻(周)测得的HIV23424017805.523424422843.923424812684.723424251712542342440994052342501405.32342546242.423425911093.72342523122232.6234254032023426010104.523426415141.723426811581.72342626149262.82342646120463.42342654141表2应用线性插值以后获得的表1的修正数据病人编号测试CD4的时刻(周)测得的CD4(乘以0.2个/ml)测试HIV的时刻(周)测得的HIV23424017805.523424422843.923424812684.72342424168244.0452342440994052342501405.32342546242.4234258100.483.442342524133.6242.522342540320401.723426010104.523426415141.723426811581.72342624145242.72342640128403.2在表2中,我们将每一位病人的测试时刻统一到第0周、第4周、第8周、第24周和第40周。这样我们可以计算出300多名病人同时服用zidovudine(齐多夫定),lamivudine(拉美夫定)和indinavir(茚地那韦)3种药物,第0-4周、第4-8周、第8-24周、第24-40周CD4浓度和HIV浓度的平均变化量,如表3所示。这也是从总体上来判断这种方式治疗的疗效。表3CD4和HIV浓度总体变化量时间段(周)病人CD4浓度平均变化量病人HIV浓度平均变化量0-446.48637-1.788374-823.15598-0.318148-2420.36249-0.1137524-4014.992920.1512由此可以看到,从平均的角度而言,第0-4周的治疗效果是最好的,CD4浓度增加较快,HIV浓度下降较快;随着时间的推移,治疗的效果漫漫减弱,CD4浓度增加缓慢,HIV浓度减少缓慢;到第24-40周时,虽然CD4浓度仍在上升,但HIV浓度开始上升,说明治疗已经失效,应该立即停止服药。为了得到最佳治疗终止时间,我们还可以建立CD4浓度平均变化量与时间t的关系的模型和HIV浓度平均变化量与时间t的关系的模型。由于从图2与图3中看出是非线性规划模型,这里用二次曲线拟合法得到这两个模型。CD4浓度(Y)与时间t的关系的二次曲线模型:CD4平均浓度0593.468909.61847.0)(2ttY……………(1)注意:这里的CD4浓度(Y)指从第0时刻增加到t时刻时,病人的CD4浓度平均增加量。对(1)式求导得:8909.63694.0tY并求出当Y达到最大时的t=18.6543,即为第19周左右。60510152025405060708090100110120tCD4细胞变化量统计点拟合曲线图1:CD4浓度平均变化量与时间t的关系图HIV浓度(Z)与时间t的关系的二次曲线模型:HIV平均浓度8043.10777.00028.0)(2ttZ…………(2)对(2)式求导得:0777.00056.0tZ并求出当Z达到最小时的t=13.875,即为第14周左右。0510152025-2.5-2.4-2.3-2.2-2.1-2-1.9-1.8-1.7tHIV变化量统计点拟合曲线图2:HIV浓度平均变化量与时间t的关系图由于曲线拟合具有一定的误差,将曲线拟合计算结果与表3中的变化趋势相结合,我们可以得到以下结论:结论1:一般而言,病人同时服用zidovudine(齐多夫定),lamivudine(拉美夫定)和indinavir(茚地那韦)3种药物的爱滋病治疗方式在半年内有效。治疗时间超过半年,病情出现反复,从而最佳治疗终止时间为第20周。7四.问题(2)的分析与解决问题(2):利用附件2的数据,评价4种疗法的优劣(仅以CD4为标准),并对较优的疗法预测继续治疗的效果,或者确定最佳治疗终止时间。部分附件2的数据如表4所示。表中Log(CD4+1)为CD4值加1取对数,之所以取对数是为了使数据小型化,加1是防止对数会失去意义。ID是病人编号,疗法代号表示:1——600mgzidovudine或400mgdidanosine(去羟基苷),这两种药按月轮换使用;2——600mgzidovudine加2.25mgzalcitabine(扎西他滨);3——600mgzidovudine加400mgdidanosine;4——600mgzidovudine加400mgdidanosine,再加400mgnevirapine(奈韦拉平)。表4附件2的部分数据ID(病人编号)疗法代号年龄时间(周)Log(CD4+1)1236.427103.13551236.42717.57143.04451236.427115.57142.77261236.427123.57142.83321236.427132.57143.21891236.4271403.04452447.846703.06812447.846783.89182447.8467163.97032447.8467233.61092447.846730.71433.33222447.8467393.0913160.287503.73774336.596904.1194336.59697.14294.11094336.596916.14294.70954336.596932.42862.83325135.94803.58355135.94883.4345135.948163.4345135.948243.71365135.948323.04455135.948402.3979首先,我们将附件2中的数据按疗法代号进行归类分开处理。由于在此问题中只有一个关键指标CD4的浓度,所以此问题为单指标评价问题。单指标评价问题通常是通过观测该指标样本数据的平均值及其方差来评价各方案的优劣。在此问题中,每位病人观测的时间间隔是
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