医学遗传学-多基因遗传病-2

多基因遗传周万军湖南湘潭人1987－1990湖南邵阳卫校检验中专1990－2002湖南湘潭市中心医院检验科1996-1999湖南医专检验大专（成教）1999－2002湖南医科大学检验本科（成教）2002－2005中南大学湘雅医学院免疫学硕士2005年1月－5月上海崇明CDC2005-2007南方医科大学医学遗传学教研室南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心2007－2011南方医科大学医学遗传学教研室博士研究生2005－现在南方医科大学医学遗传学教研室讲师、副教授研究方向：遗传病的分子诊断、临床检验诊断学电话：[phone](office)18928841972（M）QQ:2470864E-mail：[e-mail]脑脊髓裂隐性脊柱裂孤独症概况核心观点多基因遗传病的遗传方式与单基因遗传病有很大差别，同时该类疾病还受环境因子的影响。掌握对多基因病再发风险的估算内容1、数量性状的多基因遗传2、多基因遗传病再发风险的估算数量性状的遗传基础是两对以上的基因各基因间为共显性每个基因对表型作用微小,但有累积效应数量性状的形成受微效基因和环境因素的双重影响多基因假说第一节多基因遗传的定义和特点基本概念多基因遗传（polygenicinheritance）：表型性状不是由一对等位基因决定，而是由多对等位基因共同作用决定，这种性状的遗传方式称为多基因遗传。多基因遗传性状除受基因作用外，还受环境因素影响，是遗传与环境两种因素结合形成的，因此又称为多因子遗传（multi-factorialinheritance）。数量性状（quantitativecharacter）：若性状表现为连续变异，表型可用一个指标连续度量时叫数量性状，它是由多对作用微小的、累加的等位基因与环境共同作用所形成的性状。多基因遗传性状变异的分布人员数(千)身高(m)平均值质量性状（qualitativecharacter）：单基因遗传的性状称为质量性状，性状变异在一个群体的分布是不连续的，在群体中往往可以分出具有和不具有该性状的2-3个小群体(全或无）。完全显性共显性微效基因（minorgene）：多基因遗传方式中，每对等位基因彼此间没有显隐性的区别，而是共显性，这些等位基因对该遗传性状形成的作用微小，所以称为微效基因。累积效应（additiveeffect）：多基因遗传的多对等位基因的微效作用累加起来，从而形成一个明显的表型效应，这种现象称为累积效应。三、数量性状的多基因遗传AABBCCA’A’B’B’C’C’AA’BB’CC’F1(195cm)(135cm)(165cm)例：身高的多基因遗传子1代结合产生子2代各基因型比例子2代身高变异分布例：肤色的多基因遗传•AABBCC----verydark.•aabbcc----verylight.•AaBbCc----intermediateshade.GametesABCABcAbCAbcaBCaBcabCabcABC65545443ABc54434332AbC54434332Abc43323221aBC54434332aBc43323221abC43323221abc32212110Table.Polygenicinheritanceinpeopleshowingacrossbetweentwomulattoparents(AaBbCcxAaBbCc).Theoffspringcontainsevendifferentshadesofskincolorbasedonthenumberofcapitallettersineachgenotype.第二节多基因遗传病什么是多基因病多基因病(polygenicdisorders)：遗传疾病的发生不是由一对等位基因决定，而是由两对或两对以上的等位基因所决定,因此这类疾病称为多基因病,同时疾病的形成还受环境因子的影响，也称为多因子疾病（multi-factorialdisorders)。多基因遗传病的特点1发病率较高，多为常见病。发病率大多超过1/1000。有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率常远低于单基因病(1/2,1/4)，为1-10%。有些多基因病的发病率有种族差异。环境因素作用较明显，又称多因子遗传病。近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关。多基因遗传病的特点2遗传因素环境因素染色体病单基因病坏血病物理、化学因素损伤结核病传染病哮喘、精神分裂症消化性溃疡先天性心脏病糖尿病、唇裂高血压脊柱裂环境对多基因遗传病的影响多基因病的遗传学基础：（1）涉及多对不同位点的易感基因；（2）易感基因无显、隐性之分（3）每对易感基因的作用是微效的，各对基因作用是累加的；（4）易感基因和环境共同作用（包括体内环境和体外环境），从而产生明显的疾病表型。易感性（susceptibility）：由个体的遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。二、易患性与发病阈值：易患性（liability）：由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性则称为易患性。注意：一个个体的易患性是无法测量的，一个群体的易患性平均值可以由该群体的患病率作出估计。群体的患病率高，说明该群体的易患性高，携带的易感基因数目多。阈值（threshold）：由易患性决定的多基因病的发病的最低限度称为阈值。（在一定条件下，阈值代表造成发病所必需的、最少的有关基因数量）注意：阈值来自对某一疾病在某一群体中的患病率的调查，目的是对多基因遗传病后代复发风险做出估算。易患性---阈值模型THRESHOLDMODELTHRESHOLDMODEL-individualswhoseliabilityexceedsathreshold-individualswhoseliabilityexceedsathreshold易患性变员数阈值患者平均值变员数舒张压-40----60------------90----130-mmHg正常个体阈值例：原发性高血压图高血压的易患性和阈值高血压患者例：群体易患性平均值与阈值的关系群体易患性平均值与阈值相距越远(越近)，则发病率越低(越高)。易患性平均值阈值易患性低高阈值低高发病率2.3%发病率0.13%遗传度（heritability）：是指多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大，遗传度一般用百分率（%）来表示。遗传度高（70～80%）:控制环境因素较难控制发病遗传度低（30～40%）:控制环境因素较易控制发病遗传度及其估算遗传度估算的注意事项：遗传度是群体统计量，用于个体无意义（如某病遗传度50%，不是指某个患者的发病一半由遗传控制，一半由环境决定；而应该说疾病的总变异中，50%与遗传差异有关，50%与环境差异有关）遗传度估算值由特定环境的特定人群发病率估算得到，不宜外推到其他人群和环境；遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，也没有主基因效应的多基因遗传疾病。遗传度估算的注意事项：病名群体发病率(%)患者一级亲属发病率(%)男：女遗传率（％）唇裂±腭裂0.1741．676腭裂0.0420．776先天性髋关节脱位0.1-0.240．270先天性幽门狭窄0.3男性先证者2女性先证者105．075先天性畸形足0.132．068先天性巨结肠0.02男性先证者2女性先证者84．080脊柱裂0.340．860无脑儿0.540．560先天性心脏病(各型)0.52．8－35精神分裂症0.1-0.54－8180糖尿病(青少年型)0.22－5175原发性高血压4-815－30162冠心病2.571．565支气管哮喘4200．880胃溃疡48137强直性脊柱炎0.2男性先证者7女性先证者20．270某些常见多基因病的遗传率再发风险：是指除先证者外家系其他成员的发病率一．Edward公式Ｐf＝f：患者一级亲属发病率Ｐ：群体发病率公式使用条件：Ｐ＝0.001～0.01遗传度为70～80%多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计当多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％时。可用Edward公式估计发病风险，即f＝√P，f为患者一级亲属发病率，√P为群体发病率。遗传率和群体发病率在相当多的多基因病中，群体发病率为0.1-1%，遗传度为70-80%，患者一级亲属的患病率近于群体患病率的开平方值。当遗传度低于70-80%时，患者一级亲属的患病率也低于群体患病率的开平方值。多基因遗传病再发风险的估计亲属的亲缘级数与亲缘系数的关系亲缘级数亲属关系亲缘系数一级亲父母，同胞，子女1/2祖父母，外祖父母，叔，姑，舅，姨，侄子（女），外甥（女），二级亲孙子（女），外孙子（女），1/4同父异母或同母异父同胞曾祖父母，外曾祖父母，三级亲叔（舅）公，姑（姨）婆，曾孙（女），外曾孙（女），1/8堂（表）兄弟姐妹遗传度群体患病率（％）0.11105015206026247038288041030906133310081636患者一级亲属患病率与遗传度、群体患病率的比较注：表中数字为患者一级亲属患病率估计值多基因遗传病的发病风险与遗传度密切相关rr多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计遗传率和群体发病率若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率（二）家庭中已患病人数（一）遗传率和群体发病率一般来说，一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大多基因遗传病再发风险的估计例：唇裂、腭裂父母正常：第一胎发病风险为群体发病（0.17%)第一胎为患儿，第二胎风险为4%第一、第二胎均为患儿，第三胎风险为10%多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计（三）病情严重程度多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高例：先天畸形患儿严重程度同胞复发风险单侧唇裂，无腭裂2.46%单侧唇裂+腭裂4.2%双侧唇裂+腭裂5.6%多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计（四）群体发病率的性别差异男女发病比例先天性幽门狭窄5:1畸形足2:1唇裂腭裂1.6:1单纯腭裂1:1.4先天性髋关节脱位1:5男性女性当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应多基因遗传病再发风险的估计患者亲属的患病率高于群体患病率，但是患者亲属的患病率随亲缘系数递减而剧减，向群体患病率靠拢；多基因病有家族聚集倾向群体和患者一级亲属易患性分布图患者一级亲属患病率群体患病率群体易患性患者一级亲属易患性阈值易患性均值多基因病有家族聚集倾向在总人群和先证者一、二、三级亲属中多基因遗传病易患性的分布遗传度=100%1/8XX三级亲1/4XX二级亲总人群先证者亲属X1/2X一级亲总人群易患性平均值先证者易患性平均值家属中多基因病患者的成员越多患病风险越高阈值易患性低高夫妇携带的易患性基因少夫妇携带的易患性基因多例：精神分裂症某些多基因遗传病（畸形）的种族差异疾病名称发病率中国美国先天性髋关节脱位0.0150.007先天性畸形足0.0080.015无脑儿0.0050.002脊柱裂0.0030.0025唇裂±腭裂0.00170.001多基因遗传病常见的慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、精神分裂症、哮喘、癫痫常见先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等例：无脑畸形和脊柱裂是常见的神经管缺陷（NTD），可以是染色体病（如13三体、18三体）所致的多发畸形的症状之一，也可是Meckel综合征（隐性遗传病）的症状之一。单纯性NTD最常见，为多基因遗传的先天畸形，我国北方发生