单基因遗传病和多基因遗传病

单基因遗传病和多基因遗传病第四军医大学基础部医学遗传与发育生物教研室基因性状基因突变单基因病多基因病单个基因多个基因血友病糖尿病是指受一对主基因影响而引起的疾病，符合孟德尔式遗传规律，所以称为孟德尔式遗传病。单基因遗传病monogenicdisease孟德尔式遗传BBbb（1）虹膜颜色（2）能卷舌CCcc等位基因基本概念1表型和基因型：可观察到的性状称为表型，控制这个性状的基因（如Aa）称为基因型。等位基因：同源染色体中相同位置上（基因座位）的两个基因。显性基因：能在杂合体（Aa）中表现出性状的基因A。隐性基因：在杂合体（Aa）中不表现出性状的基因a。AaBb亨廷顿氏舞蹈病系谱分析？ⅠⅡⅢDNA测序老妇人的HD基因发生突变其儿子的HD基因与正常人相同•系谱：表明一个家族中某种疾病分布情况的图解。•系谱分析：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。推断基因的性质和该性状传递的概率。•先证者（索引病例）：家系中前来就诊或发现的第一个患病(或具有所研究的性状)个体。分析方法2Aa基本分类3常/性染色体遗传病显/隐性遗传病常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X连锁隐性遗传Y连锁遗传常/性显/隐Y-LXRXDARADX连锁显性遗传基本分类3一、常染色体显性遗传病（AD）显性致病基因(A)位于1~22号常染色体。正常：aa患者：Aa，AAAD例1：Huntington舞蹈病(Huntington'schorea)症状：30－45岁缓慢发病；舞蹈样不自主运动；智能障碍、痴呆。病理：大脑基底神经节变性，尾状核、豆状核变小。病因：定位于4p16的HD基因5’端发生(CAG)n突变。正常n35异常n40n=36-39IIIIIIIV•遗传与性别无关•患者双亲中必有一个患者•疾病可连续传递2、系谱特点连续平均亲代(Aa)(患者)Aa亲代(aa)(正常)aa3、子代发病风险：子代表型正常(aa)患者(Aa)概率百分比AaaaaaAa1/250%1/250%疾病中文名称疾病英文名称染色体定位家族性高胆固醇血症Familyhypercholesterolemia19p13.2先天性软骨发育不全Osterogenesisimperfecta,typeI17q21.31-q22成年多囊肾病Polycystickidneydisease,adult16p13.3-p13.12结节性脑硬化Tuberoussclerosis16p13.3，9q34神经纤维瘤病Neurofibromatosis，typeI17q11.2其它常见AD遗传病短指（趾）症Brachydactyly2q31-2二、常染色体隐性遗传病（AR）隐性致病基因(a)位于1~22号常染色体。正常：AA携带者：Aa患者：aaAR例：白化病(Albinism)症状：皮肤呈白色或淡粉红色，毛发银白色或淡黄色，虹膜无色素。病理：患者体内缺乏酪氨酸酶，不能合成黑色素。定位于11q14-q21的酪氨酸酶基因突变。已发现该基因突变方式多达100多种，其中大部分为错义突变，也包括移码突变、缺失突变等。病因：2、系谱特点•疾病的发生与性别无关•系谱无连续传递，常散发•患者双亲是携带者•近亲结婚发病率高ⅠⅡⅢⅣⅠⅡⅢⅣ散发平均近亲婚配子代表型正常(AA)患者(aa)概率携带者(Aa)百分比1/425%1/250%1/425%3、子代发病风险：亲代(Aa)(携带者)Aa亲代(Aa)(携带者)Aa最常见AAAaAaaa疾病中文名称疾病英文名称染色体定位镰状细胞贫血Sicklecellanemia11p15.5β地中海贫血βthalassemias11p15.5苯丙酮尿症phenylkrtomuria12q24.1半乳糖血症galactosemia9p13肝豆状核变性Wilsondisease13q14.3-q21.1其它常见AR遗传病早老症progeria1q21三、X连锁隐性遗传病（XR）隐性致病基因(b)位于X染色体上。正常：XBXBXBY携带者：XBXb患者：XbXbXbYXR例1:红绿色盲(Red-greenblindness)病因：致病基因定位于Xq28。症状：不能辨别红、绿色。2、系谱特点•系谱中男性患者远多于女性•儿子发病，母亲是携带者•近亲婚配会增加发病率•并不是连续传递ⅠⅡⅢⅣ散发男多母传子近亲婚配正常男性(XY)XY携带者女性(XbX)XbX1/425%1/425%1/425%1/425%3、子代发病风险：子代表型正常女性(XX)正常男性(XY)概率女携带者(XbX)百分比男性患者(XbY)XbXXbYXXXY疾病中文名称疾病英文名称染色体定位色盲colorblindnessXq28睾丸女性化TesticularfeminizationsyndromeXq11-q12眼白化病Albinismocular,typeIXp22.3G-6-PD缺乏症Glucose-6-phosphatedehydrogenaseXp21.1其他常见的XR遗传病甲型血友病HemophiliaAXq28四、X连锁显性遗传病(XD)显性致病基因（B）位于X染色体。正常：XbXbXbY患者：XBXbXBXBXBYXD例:抗维生素D佝偻病(Rickets)症状：患儿于1岁左右发病，出现“O”形腿；病理：患儿肾小管、肠道对磷、钙吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病。进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨痛。病因：致病基因PHEX定位于Xp22，编码749个氨基酸。缺失和单个碱基置换是导致疾病发生的主要原因。2、系谱特点ⅠⅡⅢⅣ•女性患者比男性患者多•男性患者的女儿全部患病，儿子全部正常•连续传递•女性患者则儿子，女儿中均有该病的患者连续女多父传女男性患者(XBY)XY正常女性(XX)XBX3、子代发病风险：XBXXYXBXXY1/250%1/250%子代表型概率百分比正常男性(XY)女性患者(XBX)疾病中文名称疾病英文名称染色体定位口面指综合症I型OrofaciodigitalsyndromeXp22.3-p22.2高氨血症I型OrnithinetranscarbomylasedeficiencyXp21.1-p22.2Alport综合症AlportsyndromeXq22.3色素失调症IncontinentiapigmentiXq28其它常见XD遗传病五、Y连锁性遗传病致病基因(R)位于Y染色体上。正常：XXXY患者：XYRY连锁遗传例:ⅠⅡⅢ•患者均为男性•。2、系谱特点•父传子、子传孙。•连续限男遗传半合子男患者(XYR)XYR正常女性(XX)XX3、子代发病风险：XXXYRXXXYR1/250%1/250%子代表型概率百分比男性患者(XYR)正常女性(XX)影响显性性状遗传的四种因素影响因素4不规则显性共显性不完全显性完全显性延迟显性杂合子(Aa)与纯合子(AA)患者表现型相同。表现度外显率显性基因(杂合状态Aa)在群体中得以表现的百分率。杂合子(Aa)在不同遗传背景和环境因素下其性状表现程度。1、不完全显性•杂合体的表型介于纯合体显性和纯合体隐性之间。例：柴茉莉（Mirabilisjalapa）花色AAAaaaaa2、共显性•杂合体中等位基因（Aa）的两个性状都表达出来。血型抗原抗体基因型遗传方式AABIAIA,IAiADBBAIBIB,IBiADABA、B—IAIB共显性O—A、BiiAR3、不规则显性•带显性基因的杂合体不表现症状，或表现度不同。4、延迟显性•带显性致病基因的杂合体达到一定年龄以后才发病。多基因遗传病受两对或两对以上的等位基因影响而引起的疾病，称为多基因遗传病；同时也受到环境因素的影响，所以又称为多因子疾病。polygenicdisorder影响多基因遗传的因素（1）遗传因素（2）环境因素多基因遗传病的疾病种类（1）先天畸形唇裂、腭裂、无脑儿……（2）常见病高血压、糖尿病、哮喘、精分症、冠心病、消化性溃疡……（3）肿瘤胃癌、肝癌、乳腺癌……多基因遗传的特点1多基因病遗传因素证据2多基因遗传病的特点3多基因遗传病的研究4单基因性状特点质量性状在群体中不连续分布多基因性状特点数量性状在群体中连续分布近似正态分布多基因遗传的特点1数量性状质量性状也称单基因遗传性状。性状在群体中的变异分布不连续。也称多基因遗传性状。性状在群体中的变异分布是连续的。数量遗传的多基因假说瑞典学者Nilsson-Ehle(1909)1.数量性状遗传取决于两对或两对以上的等位基因。2.每对等位基因作用是微小的，称为微效基因。4.数量性状的遗传还受环境因素的影响。3.微效基因的作用可以累加，称为累加效应。数量遗传的多基因假说控制数量性状的多基因特点：（1）等显性(co-dominant)（2）微效基因(minorgene)（3）累加效应(additiveeffect)（4）主基因(majorgene)BRCA1BRCA21.假设三对不连锁的等位基因决定身材发育：Aa;Bb;Cc2.每一对基因的表现行为符合分离律，三对基因之间的组合符合自由组合律。3.假设标号ABC基因使身材偏高，而abc基因使身材偏矮。例：身高与多基因遗传1615201561PAABBCCXaabbccF1AaBbCcAaBbCcXAaBbCcABCaBCAbCABcabCAbcaBcabcABCaBCAbCABcabCAbcaBcabcF1：一种基因型，一种表现型。F2：64种基因型，7种表现型。人的身高影响身高发育的环境因素：如营养好坏，是否进行体育锻炼等。遗传因素和环境因素二者组合，使数量性状的表现型分布接近于正态分布曲线。①两个极端变异的个体（纯种）杂交后，子1代都是中间类型；AABBCCXaabbcc②两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分也是中间类型，但是，其变异范围比子1代要更为广泛；AaBbCcXAaBbCc③在一个随机杂交的群体中，变异的范围广泛，但是大多数个体近于中间类型，极端变异的个体很少。多基因遗传特点1特定疾病或畸形的患者亲属发病率明显增高（家族倾向），并与亲属级别成正比。患者亲属发病率群体发病率患者同胞、双亲、子女具有相同发病风险随亲属级别降低，发病风险迅速降低多基因病遗传因素证据2唇裂±腭裂患者亲属受累亲属百分数同群体相比亲属的发病率一级4.1×40同胞二级0.7×8姑和叔三级0.3×3堂、表兄妹单卵双生子异卵双生子一致性性状唇裂±腭裂40%4%幽门狭窄22%2%精神分裂症46%14%胰岛素依赖性糖尿病30%6%2双生子研究单卵双生子发病的一致性明显高于异卵双生子多基因遗传病的特点3易患性由遗传素质和环境因素共同作用决定个体得多基因遗传病的风险。易感性由遗传素质决定个体得多基因遗传病的风险。阈值由易患性所导致的多基因遗传病的最低发病限度。易患性发病阈值正态分布1、均数2、标准差3、面积与均数、标准差的关系群体易患性估计：利用正态分布平均值(μ)与标准差(σ)之间已知的固定关系求出阈值与易患性平均值之间的距离（以标准差为度量单位）的大小。阈值与易患性平均值距离越近，说明该群体易患性水平越高，发病率亦高；相反，阈值与易患性平均值距离越远，说明该群体易患性水平越低，发病率亦低。μ与σ关系图解易患性平均值与阈值图解遗传度（heritability)：又称遗传率。指遗传因素在多基因性状或疾病的形成中所起作用的大小，一般用百分率（%）表示。100%-----完全由遗传因素决定0%-----完全由环境决定遗传度又称遗传率，指遗传因素在多基因性状或疾病的形成中所起作用的大小，一般用百分率（%）表示•高血压遗传度为62％•糖尿病遗传度（1型）75％•糖尿病遗传度（2型）35％•哮喘病遗传度80％•精神分裂症遗传度80％•冠心病遗传度65％•唇裂＋腭裂遗传度76％1、包括一些常见病和常见的先天畸形，每种病的发病率均高于0.1%。多基因遗传病的遗传特点2多基因病有家族聚集倾向。患者亲属的发病率高于群体发病率，但无明显的遗传方式。一级亲属二级亲属三级亲属3随家属级别的降低，患者亲属发病风险迅速降低。5发病率有种族或民族的差异。表