局灶节段肾小球硬化

FSGS的诊治进展绍兴市人民医院肾内科沈水娟内容1、FSGS的定义及分类2、FSGS的发病机制3、FSGS的病理分型4、FSGS的治疗及预后滤过膜(cap绊)的组成（三层结构）上皮细胞（足突，孔径10-40nm）：仅允许＜40nm通过。基底膜：由许多纤维组织组成，只能通过中、小分子物质，为主要屏障。内皮细胞：与体内其他内皮细胞不同，为有孔的细胞（70-100nm）（孔的面积占60%以上）。描述组织学病变范围的几个术语弥漫性（Diffuse）：就整个肾活检组织而言，≥50%肾小球受累。局灶性（Focal）：就整个肾活检组织而言，仅少量肾小球受累。球性（Global）：就一个肾小球而言，整个(≥50%)毛细血管丛受累节段性（Segmental）：就一个肾小球而言，仅部分小叶受累。FSGS的病理特征病变仅限于双侧肾脏的一部份肾小球，而这部分肾小球的病变也仅位于毛细血管袢的个别节段，偶而波及一个完整的肾小球，病变性质因病变和病程的不同。包括局灶性肾小球节段性硬化和（或）玻璃样变性及局灶性全肾小球硬化。局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)是临床-病理学诊断名称，其经典病理形态学特点表现为光镜下肾小球局灶、节段性分布的硬化，电镜下脏层上皮细胞足突消失；临床表现为蛋白尿，常呈大量蛋白尿或肾病综合征，伴镜下血尿、高血压和肾功能损害。定义继发性FSGS是多种肾小球疾病发展到一定阶段的共同形态学改变原发性FSGS则是在病因发病机制、病变特点、临床表现和预后诸方面均具特点的肾小球疾病分类家族遗传性：a-actinin4缺陷，nephrin，podocin缺陷，WT-1缺陷，CD2AP缺陷，线粒体细胞病病毒感染相关性：HIV相关性，细小病毒B19感染药物诱导：海洛因肾病，α-干扰素，锂，阿伦磷酸盐等高灌注或肥大导致的适应性改变（肾单位减少）：返流性肾病、肾脏发育不良、先天性肾单位减少症伴代偿肥大、肾切除、慢性移植性肾病分类—继发性FSGS（一）分类—继发性FSGS（二）肾小球疾病非特异性疤痕：局灶增殖性肾小球肾炎，遗传性肾炎，膜性肾病，血栓性微血管病变淋巴瘤其他：（肾脏基本结构正常，血流动力学改变）肥胖、高血压、镰刀细胞贫血、先天性青紫性心脏病等发病机制原发性FSGS的发病机制尚未明了目前认为与：遗传、肾小球内血流动力学改变、小球肥大、高血脂、细胞因子、系膜基质合成与降解失衡、循环因子、细胞凋亡等有关.发病机制继发性FSGS：肾单位丢失、高滤过、肾小球高压等导致失代偿反应近年来认识到足突细胞受损可能是本病的关键足细胞粘附表型改变及受损而出现退行变化足突融合、与肾小球基底膜（GBM）剥离，使壁层上皮细胞与GBM粘连在粘连的基础上发生节段硬化1957年：Rich首先报道1970年：Churg认为FSGS为一独立性疾病，并提出“经典型”1984年：Howie和Brewer提出“尖端型”，ItoH提出“周缘型”1985年：Schwartz和Lewis提出“细胞型”1986年：Weiss提出“塌陷型”1995年：Schwartz和Lewis提出“系膜增生型”认识过程NOS型（nototherwisespecified）（非特殊型）门部型(Perihilarvariant)细胞型(Cellularvariant)顶端型(Tipvariant)塌陷型(Collapsingvariant)AmJKidneyDis2004,43:368病理分型—FSGS亚型诊断标准排除标准非特异型FSGS（NOS）至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多、毛细血管闭塞，可伴有节段性毛细血管塌陷而无相应的足细胞增生门部型、细胞型、塌陷型、顶端型门部型FSGS至少一个肾小球呈现门部周围玻璃样变，血管极处硬化的肾小球必须超过全部病变肾小球的50％。入球小动脉玻璃样变性很常见细胞型、塌陷型、顶端型细胞型至少一个肾小球呈节段性毛细血管内增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫细胞及核碎裂塌陷型、顶端型顶端型至少一个肾小球呈现位于尿极的节段性病变（靠近尿极的25％外周毛细血管襻），可以是细胞性病变或硬化，但一定要有球囊粘连或是足细胞与壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞的汇合塌陷型塌陷型至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷并且伴有足细胞增生FSGS病理分型及诊断标准NOS型FSGSNOS型FSGS亚型诊断标准排除标准非特异型FSGS（NOS）至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多、毛细血管闭塞，可伴有节段性毛细血管塌陷而无相应的足细胞增生门部型、细胞型、塌陷型、顶端型门部型FSGS至少一个肾小球呈现门部周围玻璃样变，血管极处硬化的肾小球必须超过全部病变肾小球的50％。入球小动脉玻璃样变性很常见细胞型、塌陷型、顶端型细胞型至少一个肾小球呈节段性毛细血管内增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫细胞及核碎裂塌陷型、顶端型顶端型至少一个肾小球呈现位于尿极的节段性病变（靠近尿极的25％外周毛细血管襻），可以是细胞性病变或硬化，但一定要有球囊粘连或是足细胞与壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞的汇合塌陷型塌陷型至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷并且伴有足细胞增生FSGS病理分型及诊断标准门部型FSGS门部型FSGS亚型诊断标准排除标准非特异型FSGS（NOS）至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多、毛细血管闭塞，可伴有节段性毛细血管塌陷而无相应的足细胞增生门部型、细胞型、塌陷型、顶端型门部型FSGS至少一个肾小球呈现门部周围玻璃样变，血管极处硬化的肾小球必须超过全部病变肾小球的50％。入球小动脉玻璃样变性很常见。细胞型、塌陷型、顶端型细胞型至少一个肾小球呈节段性毛细血管内增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫细胞及核碎裂塌陷型、顶端型顶端型至少一个肾小球呈现位于尿极的节段性病变（靠近尿极的25％外周毛细血管襻），可以是细胞性病变或硬化，但一定要有球囊粘连或是足细胞与壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞的汇合塌陷型塌陷型至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷并且伴有足细胞增生FSGS病理分型及诊断标准细胞型FSGS亚型诊断标准排除标准非特异型FSGS（NOS）至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多、毛细血管闭塞，可伴有节段性毛细血管塌陷而无相应的足细胞增生门部型、细胞型、塌陷型、顶端型门部型FSGS至少一个肾小球呈现门部周围玻璃样变，血管极处硬化的肾小球必须超过全部病变肾小球的50％。入球小动脉玻璃样变性很常见细胞型、塌陷型、顶端型细胞型至少一个肾小球呈节段性毛细血管内增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫细胞及核碎裂塌陷型、顶端型顶端型至少一个肾小球呈现位于尿极的节段性病变（靠近尿极的25％外周毛细血管襻），可以是细胞性病变或硬化，但一定要有球囊粘连或是足细胞与壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞的汇合塌陷型塌陷型至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷并且伴有足细胞增生FSGS病理分型及诊断标准顶端型FSGS顶端型FSGS：尿极处内皮细胞空泡变性、球囊粘连顶端型FSGS：病变的血管袢疝入肾小管亚型诊断标准排除标准非特异型FSGS（NOS）至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多、毛细血管闭塞，可伴有节段性毛细血管塌陷而无相应的足细胞增生门部型、细胞型、塌陷型、顶端型门部型FSGS至少一个肾小球呈现门部周围玻璃样变，血管极处硬化的肾小球必须超过全部病变肾小球的50％。入球小动脉玻璃样变性很常见细胞型、塌陷型、顶端型细胞型至少一个肾小球呈节段性毛细血管内增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫细胞及核碎裂塌陷型、顶端型顶端型至少一个肾小球呈现位于尿极的节段性病变（靠近尿极的25％外周毛细血管襻），可以是细胞性病变或硬化，但一定要有球囊粘连或是足细胞与壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞的汇合塌陷型塌陷型至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷并且伴有足细胞增生FSGS病理分型及诊断标准塌陷型FSGS足细胞增生、肥大，并可有滴状及空泡变性♫IgM伴或不伴C3呈颗粒状或团块状沉积于肾小球节段硬化或玻璃样变部位；♫未硬化的肾小球阴性♫系膜区可有较弱的IgM、C3沉积；免疫荧光IgM补体C3病变肾小球的硬化节段的基底膜皱缩，毛细血管腔闭塞，系膜基质增生肾小球上皮细胞足突广泛融合或微绒毛形成，胞浆内大量吞噬空泡、脂肪滴内皮细胞常见吞噬空泡和脂肪滴肾小管灶状萎缩，肾间质灶淋巴和单核细胞浸润和纤维化常见小动脉管壁增厚未硬化的肾小球仅见上皮细胞足突广泛融合，与MCD相似电镜注意由于FSGS病变为局灶性，当肾脏穿刺取材不足或无小球时，见到局灶性小管间质损害或小球增大时，可作为诊断的依据。若NS病人，肾穿刺光镜无小球，但有局灶的小管萎缩和间质纤维化伴轻度慢性炎症，免疫荧光无免疫复合物沉积，电镜仅有足突融合表现，也应考虑到FSGS的可能。病理类型与临床的联系表现为肾病综合征、或大量蛋白尿（1～2g/d—10g/d），细胞型蛋白尿较NOS型严重镜下血尿常见、多伴有高血压和肾功能不全病理改变中，球性硬化比例高、足细胞增生明显、肾间质纤维化严重者预后差预后：顶端型门部型NOS型细胞型塌陷型FSGS的治疗继发性FSGS的治疗治疗原发病或去除刺激的药物FSGS的治疗1、控制血压ACEI/ARB蛋白尿﹤1.0g/d，血压控制在130/80mmHg蛋白尿≥1.0g/d，血压控制在125/75mmHg2、高脂血症的治疗（他汀类药物）FSGS的治疗激素烷化剂（CTX）神经钙蛋白抑制剂（CsA、FK506）西罗莫司(sirolimus，SRL)雷公藤霉酚酸酯（MMF）利妥昔单抗（Rituximab）血浆置换ResponsetosteroidtherapyinFSGSSteroidTreatment(weeks)Remission(CR+PR)≤16weeks15%≥16weeks61%MeyrierA,SimonP,1987TheresultsofalkylatingagentsinnephroticFSGSaredisappointingCRPRFailureSteroiddepend51%23%26%Steroidresistant17%14%69%KorbetSM,NephrolDialTransplant1999KorbetSM,JAMSocNephrol2002ChunMJ,JAMSocNephrol2004SimplifiedmodeofactionofimmunophillinmodulatorsFKBP-FK-506CalmodulinCalcineurininhibitionofNFATmediatedsignaltransductionimpedestheproductionofcytokinesinpedestheresponsetocytokinesFKBPFRAPCyclophilin-CsASirolimusExpertOpin.pharmacother2009Mar;10(4):615-28.TheefficacyofCsAdependsessentiallyonthepreviousresponsetosteroidsCompleteremissionPartialremissionfailureSteroid-responsive73%7%20%Steroid-resistant29%22%49%BraunN，CochraneDatabaseSystRev2008PonticelliC，KidneyInt1993MeyrierA,KidneyInt1994CattranDC,KidneyInt2007FK-506CompleteremissionPartialremissionFailureLoefflerK(13例儿童)81％13％6％SegarraACsA-resistant（25例）40%8%52%SegarraA,NephrolDialTransplant2002LoefflerK,PediatrNephrol2004TacrolimusTherapyinAdultsWithSteroid-andCyclophosphamide