成人微小病变肾病

KDIGO肾小球肾炎临床实践指南——微小病变肾病循证治疗IIIIIIIV淋巴细胞核内NF-relatedkB上调Treg功能不良，抑制T效应细胞作用减弱足突细胞蛋白CD80和Angptl4表达上调发病机制肾小球上皮细胞损害T细胞释放细胞因子破坏肾小球滤过屏障JonathanHoganetal.JAmSocNephrol24***-***,2013成人MCD的疾病特点•MCD是儿童NS最常见的病因，在成人NS中占10%～15%•成人MCD需要考虑继发性因素，主要包括霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤、NSAID、锂制剂、类圆线虫类的感染、过敏症•20-25%的成人MCD患者病程中发生急性肾损伤–危险因素包括高龄、高血压、严重肾病综合征、潜在的动脉硬化–仔细评估容量情况，建议持续激素治疗以及其他支持治疗，如进行肾脏替代–大部分AKI后肾功能恢复，少数进入慢性肾功能不全EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274成人MCD的治疗需求研究提示，未治的MCD肾病综合征与高脂血症引起的动脉粥样硬化加速、感染及血栓栓塞事件明显相关MCD的治疗目标是获得缓解，即降低尿蛋白至0.3g/dEknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274成人MCD对于激素治疗反应的定义DefinitionCompleteremission(CR)Reductionofproteinuriato0.3g/dor300mg/g(30mg/mmol)urinecreatinineandnormalserumcreatinineandserumalbumin3.5g/dl(35g/l)Partialremission(PR)Reductionofproteinuriato0.3–3.5g/d(300–3500mg/g[30–350mg/mmol])urinecreatinineandstableserumcreatinine(changeincreatinine25%)orReductionofproteinuriato0.3–3.5g/d(300–3500mg/g[30–350mg/mmol])urinecreatinineandadecrease50%frombaseline,andstableserumcreatinine(changeincreatinine25%)RelapseProteinuria3.5g/dor3500mg/g(350mg/mmol)urinecreatinineaftercompleteremissionhasbeenobtainedFrequentrelapse(FR)*twoormorerelapseswithinthefirstsixmonthsafterasteroid-inducedremission,orfourormorewithinthefirstyearSteroid-dependent(SD)Tworelapsesduringorwithin2weeksofcompletingsteroidtherapySteroid-resistant(SR)Persistenceofproteinuriadespiteprednisone1mg/kg/dor2mg/kgeveryotherdayfor4monthsAdaptedfromadultFSGSguidelinesinKDIGO*Noformaldefinitionexistsinadults;adaptedfromthedefinitionforchildrenwithFRMCDfromKDIGO.“不同于儿童患者，在成人MCD患者中缺乏良好设计的RCTs”——KDIGOMCD指南KDIGO肾小球肾炎指南推荐成人初发MCD的治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.5.1.1：推荐糖皮质激素作为初发MCD肾病综合征患者的初始治疗（1C）5.1.2：建议泼尼松或泼尼松龙1mg/kg每日顿服（最大剂量80mg），或者2mg/kg隔日顿服（最大剂量120mg）（2C）5.1.3：建议起始的大剂量糖皮质激素至少维持4周（达到完全缓解的患者），但不超过16周（未达到完全缓解的患者）（2C）5.1.4：达到缓解后，建议糖皮质激素在6个月内缓慢减量（2D）5.1.5：对于使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者（如伴有血糖未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松等），建议口服环磷酰胺或CNI，与频繁复发MCD的治疗方案相同（2D）5.1.6：对非频繁复发的患者，复发时建议采用初发MCD相同的治疗方案，重新使用大剂量糖皮质激素直到获得缓解（2D）KDIGO肾小球肾炎指南推荐成人频繁复发（FR）/激素依赖（SD）型MCD的治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.5.2.1：建议口服环磷酰胺2-2.5mg/kg/d，共8周（2C）5.2.2：使用环磷酰胺后复发和希望保留生育能力的患者，建议使用CNI1-2年（环孢素A3-5mg/kg/d或他克莫司0.05-0.10mg/kg/d，分次口服）（2C)5.2.3：不能耐受糖皮质激素、环磷酰胺和CNI的患者，建议使用MMF1-2年（500-1000mg/次，每日2次）（2D）KDIGO肾小球肾炎指南推荐糖皮质激素抵抗型MCD的治疗*激素抵抗型：泼尼松1mg/kg/d或隔日2mg/kg治疗16周失败EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.5.3.1：对糖皮质激素抵抗型MCD患者需重新进行评估，以寻找肾病综合征的其他病因（未分级）KDIGO肾小球肾炎指南推荐支持治疗方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.5.4.1：对伴发AKI的MCD患者，指南建议必要时采用肾脏替代治疗，但需合用糖皮质激素，方案同初发MCD的治疗（2D）5.4.2：对初发的MCD肾病综合征患者，建议无需使用他汀类药物治疗高脂血症，血压正常者无需使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）来减少尿蛋白（2D）成人MCD治疗的临床实践与思考2019/10/6糖皮质激素在成人MCD中的作用•成人MCD患者建议激素治疗的证据质量低，建议主要依据在儿童中的证据外推而来•激素的剂量及疗程也仅依据低质量的临床证据•激素可以使80%以上成人MCD完全缓解，和儿童相比，达到完全缓解时间延长，50%需4周，但10-25%需要12-16周•超过50%的成人MCD患者至少复发1次，约1/3的患者可能反复复发(FR)或者激素依赖(SD)•约有10%的成人MCD患者为激素抵抗型(SR)，即正规激素治疗16周无效，激素抵抗需怀疑FSGS可能，可以考虑重复肾穿刺EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274早期RCT研究强的松使MCD蛋白尿快速缓解，但长期与安慰剂组比较无差异BlackDA,etal.BMJ3:421–426,1970另一项小型早期研究：强的松可快速改善MCD患者蛋白尿水平强的松治疗CogginsCH.TransAmClinClimatolAssoc.1986;97:18-2628例MCD患者，随即给以安慰剂或强的松治疗，共2个月。强的松：每隔一天125mg随访中蛋白尿≥1g的患者比例(%)安慰剂Beyondthesetrials,mostexperiencewiththeuseofcorticosteroidsforadultswithMCDisextrapolatedfromlargeprospectiverandomizedcontrolledtrialsinchildrenandobservationalstudiesinchildrenandadults.隔日激素治疗法•隔日激素治疗法在儿童患者中肾上腺抑制、干扰生长较少，在成人MCD中缺少RCT研究•最大一例成人MCD回顾性分析，每日激素治疗组：大约1mg/kg/dvs隔日激素治疗组：大约2mg/kgqod*6-8w，20mg每2w减量至40mgqod后缓慢减量Waldmanetal.ClinJAmSocNephrol2:445-453,2007缓解及复发情况Waldmanetal.ClinJAmSocNephrol2:445-453,2007隔日激素治疗法和每日激素治疗法均被建议用于成人MCD的治疗静脉激素序贯口服激素法•早期2项小规模的随机对照研究，均与口服激素组比较，一项研究发表于1983年，另一项研究发表于1985年•缺陷：–研究人数均较少，一项研究18例，另一项研究22例–未报到重要临床及实验室数据，如尿蛋白、血压、肾功能情况•静脉激素组库欣综合征较少，但缓解率低于口服激素组•结论：激素静脉使用不推荐YeungCK,etal.AustNZJMed13:349–351,1983ImbasciatiE,etal.BrMedJ(ClinResEd)291:1305–1308,1985静脉序贯口服激素法•最新一项回顾性研究分析，静脉激素/口服激素序贯组：1000mg甲强龙静滴/天*3天后口服强的松30-40mg/d*4-8周，以5-10mg/2-4w逐步减量vs持续口服激素组：口服1mg/kg/d强的松4-8周，以5-10mg/2-4w逐步减量KEIICHIFUKUDOMEetal.Nephrology17(2012)263–268结果：•12周内共74例患者达到缓解结果：•静脉序贯口服激素组达到缓解后1年内15例复发，持续口服激素组17例复发对于初次复发MCD患者治疗，和口服激素组比较，静脉激素序贯口服疗法诱导缓解快，但容易复发无/减激素方案在MCD治疗中的价值•激素相关不良反应是临床寻求新型无/减激素方案的重要动力•一些小规模证据探索了无/减激素方案在MCD治疗中的价值方案评估环磷酰胺•用于MCD初发患者和FR/SD患者的缓解率与激素相似•环磷酰胺多种毒性反应：骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎、性腺衰竭、恶性肿瘤环孢素•低质量证据提示环孢素用于FR/SD患者的缓解率与环磷酰胺相似•不良反应主要为齿龈增生、多毛、肝功能损害，最严重且限制其应用的是肾毒性MMF•MMF用于儿童MCD治疗中，在成人中仅有少数临床病例报告EknoyanG,etal.Kidneyinter,Suppl.2012;2:139-274环磷酰胺（CTX）•适应症:–对于使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者–成人频繁复发（FR）/激素依赖（SD）型MCD•用法:–口服环磷酰胺2-2.5mg/kg/d，共8周（有研究表明口服3个月不比2个月具有更好的疗效，故将2个月作为理想疗程，相当于累计量6-8g）•作用机制:–烷化剂，影响增殖细胞及静止期的细胞–免疫抑制程度与剂量和疗程呈正相关–减少T细胞和B细胞，抑制细胞和体液免疫环磷酰胺•一项早期的回顾性研究显示，对于成人FR/SD，环磷酰胺有效，且和激素相比，环磷酰胺诱导缓解更持久CTXPrednisolone•75例初发MCD成年患者，接受激素治疗(1mg/kg/d*1周后减量为0.75mg/kg/d)，55例（73%）16周内完全缓解•11例激素抵抗、23例复发及2例初发MCD患者接受CTX治疗(33例3mg/kg/d，3例5mg/kg/d,共8周)，25例单用CTX治疗。58%8周内完全缓解，69%16周内完全缓解•随访观察，CTX组比激素组复发少，缓解更平稳、持久p0.01NolascoFetal.KidneyInt1986;29:1215–1223环磷酰胺•另一项回顾性研究分析，得出类似结论•激素组:强的松1.5mg/kg/d或2mg/kg/qod至缓解(平均4