抗菌药物PKPD给药优化

抗菌药物PK/PD给药优化胡雪峰包头医学院第一附属医院根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性PK/PD理论的应用抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。药效学（PD）是药物对机体或病原体所产生的效应。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。什么是PK?什么是PD？评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peakmg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）评价抗菌药物治疗作用的PD参数MICmg/L：最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90MBCmg/L：最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗(mutantselectionwindow)，即MIC与MPC之间的浓度范围评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents抗菌药物按PK/PD分类抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PKE）青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、克林霉素、红霉素浓度依赖性（长PAE）AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、达托霉素浓度-时间依赖性（长PKA）AUC24h/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺TMIC％时间依赖性抗生素定义：当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加，即抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意%TMIC的临界值不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBC•MIC升高：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短%T＞MIC的最大化增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物A.增加给药剂量增加剂量可增加%T＞MIC效果费用比---不是首先推荐的方法β-内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加B,增加每日给药次数增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。hour048121620242832（μg/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56美罗培南0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h%TMIC43.91%45.77%治疗结果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）体温正常化所需时间的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值，日4.04.50.927临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000美罗培南0.5g,q6h与1g,q8h给药时两种给药方法的%T＞MIC同等，说明用低剂量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个治疗期美罗培南的总给药量较少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率与1g,q8h相同C,延长点滴时间或持续给药InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.7Meropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(TMIC40%)美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度0.102468时间(h)浓度100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴％TMIC增加30％美罗培南1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率%（TA%）达到TMIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4获得美罗培南%T＞MIC达到40%的TA%1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌各给药方法均同等3小时点滴给药有显著性优势对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。延长点滴时间对美罗培南的MIC为8μg/mL及16μg/mL的中介和耐药株也能够治疗增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段提高效果费用比小结时间依赖性抗菌药物TMIC增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间或持续给药改变给药方法,有助于克服细菌耐药的限制浓度依赖性抗生素定义：当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，可以达到最大的杀菌效应对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。特点：⑴有首次接触效应(firstexposureeffect)是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。⑵有较长的抗生素后效应，(PostantibioticEffects，PAE)是指细菌与抗生素短暂接触,当药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime(hours)MIC浓度依赖性时间依赖性（T%）TMIC给药间隔浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗菌药物喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125或Peak/MIC10-12.5Cmax/MICAUC/MIC环丙750mg左氧500mg加替400mg莫西400mg(188–377)(65–212)(24–149)(20–44)050100150200250300350400肺炎链球菌AUC/MIC氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较减少肾、耳毒性（谷浓度）Cmax/MIC:8-10PAE:0.75~7.5h有效率90%耐药突株↓浓度依赖Cmax/MIC最大优化氨基糖苷类、氟喹诺酮类，减少给药次数或单次给药，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水平，易达到最大杀菌作用。氨基糖苷类，一日一次给药，不仅疗效与一日2-3次静滴疗效相同，而且耳毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液的药物积累量较小有关。所以采取一日剂量，一次给药。常用抗生素剂量和给药时间药物剂量和给药间隔氨苄西林舒巴坦3gⅣQ4h亚胺培南1gⅣQ6-8h哌拉西林他唑巴坦3.375gQ4h滴注4h；4.5gQ6h滴注4h头孢吡肟2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注头孢他啶2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注药物剂量和给药时间氨苄西林舒巴坦1.5-3gⅣQ6h青霉素G2-3millionunitsⅣQ4h亚胺培南0.25-5gⅣQ6-8h哌拉西林他唑巴坦3.375gⅣQ6h头孢曲松1gⅣQ12h苯唑西林2gⅣQ4h头孢唑林2gⅣQ8h氨曲南2gⅣQ6h头孢吡肟2gⅣQ8h头孢氨苄500mgPOQ6h头孢他啶1-2gⅣQ8h双氯西林250-500mgⅣQ6h常用抗生素剂量和给药时间