新药在美国问世历程之五大里程碑

【原创】新药在美国问世历程——五大里程碑事件，你造吗？2016-05-27YolandaJinHPC药闻药事在国内，一种新药想要获得CFDA批准，简要说来，需要两步走，第一步是报临床，第二步是报产。其实在FDA申请新药，要走的路径和CFDA相似，即先申请IND（InvestigationalNewDrug），也就是申请临床试验（报临床）；然后是申请NDA(NewDrugApplication)，即临床试验完成以后，申请新药批准（报产）。FDA以保护美国公众健康为己任，一种新药如要获准在美国上市，必须要经历FDA一系列严格的审查，在其安全性和有效性充分得到FDA认可以后，最终才能获批在美国市场销售，到达患者手中。新药的成功问世，需要企业能够走一条逻辑化路径，清楚知晓什么时候该准备什么，高效利用时间，取得里程碑式的进展。本文将重点给大家介绍新药获得FDA批准需要经过的历程，一般需要取得五大里程碑式的成功：1.IND申请；2.I期临床试验开始；3.III期临床试验开始；4.DNA申请；5.NDA批准。其中，I期临床后接II期临床试验，而进入II期临床才是I期临床的真正目的，我们暂且将II期合并至I期里程碑。我们在下文将给大家细说每个里程碑里所要发生的事件。里程碑1：IND申请一般来说，IND申请必须提供四大主题信息：①动物研究（即非临床数据）；②CMC信息；③临床方案和研究者信息；④知情同意书。具体如下：1.动物研究（即非临床数据）提供动物研究数据是为了支持新药在人体开展首次临床试验的安全性。临床前动物数据所需的内容和程度取决于拟定的开发计划。举例说明，比如一种治疗II型糖尿病的新药A，IND需要包含：概念性验证的药理学研究安全性药理学研究，包括对中枢神经系统、心血管系统、肝脏、肾脏和呼吸系统的作用药代动力学（ADEM：吸收、分布、代谢、排泄）一般毒理学研究，要求两个种属（啮齿类和非啮齿类）体外基因毒理学评价FDA针对支持人体临床试验的非临床研究，有专门的指南，链接如下，供参考：a.://化学、生产和控制信息（CMC）对于I期临床研究，提供的CMC资料需要包含对活性成分、初始结构特性和组成的描述。需要描述其如何生产，提供证实其稳定的试验结果，对比毒理学研究批次和临床批次的杂质谱等。FDA会评审此部分信息，确保生产商能够提供充分、批次具有一致性的药品。针对药物开发各个阶段所需提供的CMC信息，FDA也有详细的法规和指南指导，参见如下链接：a.ICH质量文件列表药品质量/CMC指南列表药品质量/cGMP指南列表药品质量/微生物指南列表药品申请和cGMP法规临床方案和研究者信息FDA对申请人提交的研究信息进行评审以确保临床试验不会将受试者暴露于不必要的风险中。FDA会对I期临床研究的完整方案和有关研究者资质的详细信息进行评审，确保研究者能够履行其在临床研究中的责任。4.知情同意书申请人常常会提交知情同意书文件，如果提交，FDA会进行相关评审。如果在非临床研究中已观察到显著地不良事件，则知情同意书中应报告事件相关信息，其可能是非常重要的安全性信号。Pre-IND会议FDA建立了很多和企业有效沟通的机制，并鼓励申请人主动提出交流，与FDA沟通药品开发信息。在IND申请前，申请人有一次与FDA沟通的宝贵机会，即Pre-IND会议，在会上，申请人可与FDA沟通拟在FDA提出的问题，获取FDA意见和建议，以降低申请人走弯路走错路的可能性，提高IND申请的成功率。根据Pre-IND会议中与FDA讨论的结果，申请人准备IND资料，按照FDA相关申报流程，将资料提交FDA药品审评和研究中心（CDER）的新药办公室（OND）。IND申请提交以后，FDA会在30天内完成对IND的评审。FDA有时会以书面形式告知申办方可以开始首次临床研究，并会在文件中提供对试验和整个开发方案的意见和建议。如果申请人在30天内没有收到FDA发出的ClinicalHold信函，即可默认FDA同意IND申请。而不幸收到ClinicalHold并不意味“死亡”，申请人可以和FDA一起探讨解决分歧，对FDAClinicalHold中提到的问题做出回复，比如补充新的动物试验，解释现有数据，或修改临床方案确保受试者安全。提交缺陷回复后，FDA仍需30天时间审评新的数据确认缺陷是否解决，并决定首次临床试验是否可以安全开展。除ClinicalHold以外，申请人还有可能会收到Partialclinicalhold,即FDA对申请人开展临床试验有一定限制。成功获得IND批准以后，申请人即可进入下一里程碑。里程碑2：I期临床试验开始FDA在30天IND审评结束时发出的函件中会明确告知申请人在I期临床试验开展期间向FDA上报的要求,，申请人有义务向FDA上报：在申办方知道并确认的7天内，上报死亡或疑似致命性不良事件；15天内上报严重的非预期的不良事件，临床、动物或体外研究中提示的对人体的显著风险，临床上疑似严重不良事件发生率的显著升高。此外，在IND生效（临床试验批准日期）周年日到期的60天内，申请人需向FDA提交年度进展报告。这些要求很合理，FDA想要知道任何相关的安全性信号，同时想从申请人处获得有关申请状态的年度更新。在完成I期临床试验后，申请人需向FDA提交I期临床试验的结果总结报告，如果I期临床试验顺利完成，未观察到安全性问题，申请人可向FDA提交II期临床试验方案，FDA可能会也可能不会对方案做出评价。一旦II期临床试验开始，需要上报的信息同I期临床试验。EOP2A（End-of-Phase2A）会议在II期临床试验期间，有一项非常重要的会议，即EOP2A（End-of-Phase2A）会议，申请人可借此会议从FDA获得意见和建议，EOP2A会议发生在临床试验获得在拟定适应症中的剂量反应关系后，包括剂量范围对安全性、生物标志物和概念性验证的影响；通常发生在I期临床试验完成和第一批患者暴露-反应试验之后和IIb期（如患者剂量范围试验）和III期临床有效性安全性试验之前。EOP2A有助于帮助申请人找到最佳剂量，节约成本，将后期临床试验的成功率最大化。EOP2(End-of-Phase2)会议在II期临床试验完成以后，FDA强烈建议申请人在开始III期关键性临床试验之前，提出EOP2会议，在EOP2会议期间，FDA和申请人将会详细：①审查药理学和毒理学特征（如非临床方案）是否能够支持III期临床试验的开展。②支持III期剂量选择的临床药理学和临床数据③审查剂量和给药策略。临床药理学数据将会指导与其它药物的合并用药，给药条件（空腹/饮食）以及如果有必要，在特定人群的给药。④审查群体药代动力学和暴露/反应测定的取样方案⑤讨论主要疗效终点-用于评价临床试验中治疗有效性的主要结局⑥审查III期临床试验方案的关键方面，审查III期临床试验将要收集的安全性数据的充分性⑦讨论III期临床试验的人群是否能够充分代表将要使用该新药的人群，例如确保种族和/或性别多样性，同时解决儿科需求⑧审查开发活动，确保满足相关法规要求⑨确定CMC信息是否能够支持III期研究为了能够充分利用EOP2会议与FDA进行沟通，在会议开始一个月之前，申请人应向FDA提交一个会议文件包，里面应包含III期临床试验方案，I期II期临床试验总结和儿科研究方案。EOP2会议的目的之一也是为了确保申请人和FDA之间就临床试验能够达成共识。II期临床试验顺利完成以后，即可进入下一里程碑。里程碑3：开展关键性III期临床试验申请IND的药物，仅9%最终能够真正进入III期临床研究。III期临床试验通常都是关键性试验，是获得FDA批准的基础，其目的也是为了收集更多有关新药安全性和有效性的数据，对于权衡一种新药的利益/风险非常关键。美国《联邦食品、药品和化妆品法》要求通过充分地对照试验判定药品的有效性，FDA指南就此话题建议生产商提交至少两项对照试验，提供独立的有效性证据。具体参见FDA行业指南：人用药物和生物制品的有效性的临床证据的提供（）。FDA要求提供至少两项对照试验，主要基于以下考虑：(1)防止一项研究发生提供错误结论从而误认为药物有效的可能性(2)降低假阳性率，确保临床试验结果的一致性，为将结果用于更多人群提供一些可信性但在一些特殊情况下，例如治疗罕见病，FDA也可能会基于一项有效性对照试验批准一种新药。但对于大部分适应症来说，至少两项对照试验在所难逃。为获得FDA批准，III期临床试验的主要疗效终点应该是测定一种对患者来说很重要的指标，也是用于评价III期临床试验有效性的结局，这也证实为什么里程碑2中提到EOP2会议如此重要。III期临床试验期间，申请人需要向FDA提交安全性报告和年度报告，因为III期临床试验往往会持续好几年。除一些特例外，申请人下一次与FDA面对面交流的时间可能就是在我们下文会提到的Pre-NDA会议上了。III期临床试验完成，申请人已经获得从动物研究到关键性临床试验的所有数据，即可进入下一里程碑。里程碑4：NDA申请NDA是获得上市许可的重要申请。在提交NDA申请之前，FDA鼓励申请人提出Pre-NDA会议要求。FDA根据经验，发现Pre-NDA会议可以帮助提早解决问题，降低与FDA对初步审查相关的延期。Pre-NDA的会议目的如下：①发现任何未解决的重大问题②判定申办者提交的NDA申请资料是否充分③审评当前进行的研究的状态，评价儿科的安全性和有效性④让FDA评审员熟悉在上市申请中将会提交的一般性信息和技术信息⑤讨论NDA申请的内容、结构和格式，包括对安全性和有效性综合分析的呈现⑥确定NDA申请中纳入的CMC信息的类型的数量是否能够充分有助于了解产品和生产过程在整个新药开发过程中，每一次与FDA沟通的机会都非常珍贵，企业应充分准备，可以借助此机会避免走弯路，节约时间和金钱成本。NDA内容和格式CTD文件是国际公认的文件编写格式，由五个模块组成。申请人在准备NDA资料的时候，需要在模块一提交行政信息和法规信息，本模块具有地区特异性，非CTD格式。模块二是CTD文件的概述，包括对药物质量、非临床和临床实验方面的高度概括。模块三是质量部分，提供药物在化学、制剂和生物学方面的详细内容。模块四是非临床研究报告，提供原料药和制剂在毒理学和药理学方面的内容。模块五是临床研究报告，提供制剂在临床