难治性肾病综合症的治疗和激素的应用

糖皮质激素在肾脏病中的应用及激素依赖性微小病变的治疗糖皮质激素的概念和分类•糖皮质激素(glucocorticoids)为肾上腺皮质激素的一种，是临床最为常用的类固醇激素•按作用时间的长短可分为：–短效•氢化可的松、可的松–中效•泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙(去炎松)–长效•地塞米松、倍他米松20619HO11O31617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化：-亲脂性,快速到达作用靶位-组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构：-糖皮质激素作用-盐皮质激素作用加强抗炎活性C11位羟基化：-才具有抗炎作用-若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效C9位氟化：-抗炎活性-对HPA轴的抑制-肌肉毒性同时增加疗效和副作用糖皮质激素HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙强的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松甲基强的松龙CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3C1=C2双键-增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化-迅速起效，糖皮质激素活性增加C9未氟化-HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化-使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担1120617219HOO31916OHC=OCH2OHCH3CH3CH3F甲强龙/美卓乐分子结构的特点和优势临床常用糖皮质激素的主要特点激素对受体的亲和力半衰期（分）半效期（h）抗炎强度（比值）等效剂量（mg）短效（8-12h）可的松0.01908-120.825氢化可的松1908-12120中效（12-36h）泼尼松0.0520012-363.55泼尼松龙2.220012-3645甲泼尼龙11.920012-3654曲安西龙（去炎松）1.920012-3654长效（36-54h）地塞米松1.130036-54300.75倍他米松5.430036-5425-350.75临床常用糖皮质激素的主要特点糖皮质激素盐皮质激素活性糖代谢（比值）氢化可的松21泼尼松23.5泼尼松龙14甲强龙/美卓乐05倍他米松030~35地塞米松030糖皮质激素在肾病中的应用•原发性及某些继发性肾小球疾病的病因和发病机理涉及很多免疫学范畴，目前以糖皮质激素治疗为主；•激素的治疗机理主要为抗炎作用，其次为免疫抑制作用–原发性肾病综合征–急进性肾炎–IgA肾病表现为肾病综合征者及肾功能恶化较快者–狼疮性肾炎–血管炎肾损害–过敏性紫癜引起的肾损害–肺出血-肾炎综合征何敏华,叶任高.医师进修杂志.2002;25(2):57-9.原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病糖皮质激素：肾病治疗的重要药物T－淋巴细胞生长激素受体单核巨噬细胞免疫反应免疫复合物沉积组织损伤启动炎性反应IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎症因子转录P释放炎症介质糖皮质激素的常见用法•一般剂量长期疗法–结缔组织病、肾小球肾炎、顽固性支气管哮喘等•小剂量替代疗法–用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后•大剂量冲击疗法–抢救危重症–治疗累及重要脏器的活动性自身免疫性或过敏性疾病•隔日疗法–将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，符合皮质激素的分泌的昼夜节律性肾脏病的激素治疗：冲击治疗•超大剂量、脉冲式静脉注射–用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应–优点是不抑制HPA轴，也不产生骨质疏松•适应症:–急进性肾炎(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)–重症狼疮性肾炎(Ⅲ型、Ⅳ型)–重症紫癜性肾炎–系统性血管炎–肾移植超急性/急性排异•甲强龙冲击治疗方案：–500-1000mg/d×3d间隔3-5天继续第2、3个疗程强的松1.5-2.0mg/kg/d或美卓乐1.2-1.6mg/kg/dMP冲击治疗是皮质激素治疗的特殊手段•极短时间内超过通常口服剂量20倍的用量，充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，抑制细胞因子、粘附分子和趋化因子等多种炎症介质的释放，使炎症反应可以控制；•其作用快速、强大，甚至直接诱导淋巴细胞凋亡，减少抗体形成冲击疗法激素疗法血浆中激素浓度对比(pg/dl)1.000500100501091236912369AMNPMMNAM20mg20mg20mgPSL甲强龙冲击治疗的给药方式给药的各种方式-1g甲强龙连续三天静脉给药…-1g甲强龙连续三次静脉隔日给…-1g甲强龙每月一次静脉给药，连续3至6个月…1g稀释于100-250cc生理盐水，缓慢给药(至少30’)，严密观察，注意心血管系统症状，感染等。唯一适用于冲击治疗的糖皮质激素甲强龙冲击治疗的优势•MP在众多GC中，与GR亲和力最强，是泼尼松的23倍，泼尼松龙的6倍，大剂量MP可迅速抑制一些酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和（肾脏病与透析肾移植杂志2002.11（5）：440）•大剂量MP治疗获得良好疗效，并非仅是剂量增加的效果，而可能是另一种性质不同的非基因效应在起重要作用（ArthritisRheum1998.41.761）•严格掌握冲击治疗的适应症•把握冲击治疗的最佳时机•冲击前最好明确病理类型，择情用药•冲击前查心脏、相关检查电解质、肝功，防止由低钾及电解质紊乱引发恶性心律失常及急性心衰，避免肝功进一步损害•冲击前最好使用胃粘膜保护剂，避免消化道溃疡•恶性高血压患者应在冲击前控制血压在较平稳状态•感染患者冲击前应控制感染，冲击后仍需使用抗生素一段时间•年龄大于65岁以上患者慎用甲强龙冲击疗法的注意事项肾脏病的激素治疗：一般治疗•标准剂量、长程口服–用于治疗大多数免疫性疾病，维持长期缓解•适应症:–肾病综合征（MCD、MsPGN、MN、FSGS）–急进性肾炎（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）–狼疮性肾炎–紫癜性肾炎–系统性血管炎–肾移植慢性排异肾脏病的激素治疗：一般治疗•用法：–诱导缓解：强的松1mg/kg/d（或美卓乐0.8mg/kg/d），晨顿服，连续8-12周–缓慢减量：足量治疗后每1－2周减原用量10％，但减至20mg/d左右时症状易反复，应更加缓慢减量。–维持缓解：强的松10－15mg/d（或美卓乐8－12mg/d），顿服，连续6－12月/终生分类剂量GR占有率小剂量强的松：0.15mg/kg或7.5mg/日美卓乐：0.12mg/kg或6mg/日50%中剂量强的松：0.15~0.6mg/kg或7.5~30mg/日美卓乐：0.12~0.48mg/kg或6~24mg/日50~100%大剂量强的松：0.6~2mg/kg或30~100mg/日美卓乐：0.48~1.6mg/kg或24~80mg/日100%超大剂量强的松：2mg/kg或100mg/日美卓乐：01.6mg/kg或80mg/日100%冲击量甲强龙：15～30mg/kg或1000mg/日100%DavidCzocketal.ClinPharmacokinet2005:44(1):61-98糖皮质激素的剂量范围糖皮质激素的用药原则•根据病因，药物作用特点的个体化给药方案•原则–起始量要足–减药要缓–维持要长•起始量要足–泼尼松1mg／(kg·d)或美卓乐0.8mg／(kg·d)作为起始量–体重在国内常采用平均体重法，即(身高-105+实际体重)／2–口服8周，必要时延长至12周–以清晨顿服为好，这样符合激素分泌的昼夜节律性，从而能减轻激素的不良反应糖皮质激素的用药原则(一)•减药要缓–通常大剂量激素使用8周后，便须减量–每周减量为原先每日剂量的5％～10％–当剂量减至20mg／d左右时症状易复发，更应缓慢减药，剂量愈小，减量宜愈慢，临床上常将2日的药量相加，改为隔日清晨顿服，目的是减轻激素的不良反应糖皮质激素的用药原则(二)•维持要长–最后以最小有效剂量(10mg)作为维持量再服6个月～1年或更长–常采用隔日清晨服药法，其好处是减少类似肾上腺皮质功能亢进症的表现，而与每日使用激素的疗效相同–有些患者虽在起始治疗对激素敏感获得完全缓解，但短期内(6个月)复发，或药量减至一定程度复发即表现为激素依赖型糖皮质激素的用药原则(三)频繁复发性（FR）/激素依赖性（SD）微小病变型肾病综合征的治疗FR/SDNS：讨论的主题•肾病综合征完全缓解、部分缓解、频繁复发和激素依赖的定义•复发频率问题•FRNS和SDNS的治疗–低剂量/长期激素–非类固醇激素治疗–治疗能否中止？如果可以何时中止？•治疗和预后的可能副反应–重复肾活检以确定治疗的作用•预防FR/SDNS的预防性措施成人中MCNS——定义完全缓解•尿蛋白排泄量300mg/d，没有浮肿和血浆白蛋白正常(Maketal,1996)•尿蛋白排泄量300mg/d,或者尿蛋白/肌酐比值0.3,或阴性/痕迹（Waldmanetal,2007)成人中MCNS——定义部分缓解•没有浮肿，血清白蛋白正常，尿蛋白排泄量在0.3-3.5g/d(Maketal,1996)•尿蛋白排泄量较基础值下降50%（Waldmanetal,2007）成人中MCNS——定义频繁复发•开始治疗有反应后6个月内复发2次，或者任何12个月内复发超过4次（Maketal,1996;Bargman,1999;Nakayamaetal,2002）•1年内复发4次（Waldmanetal,2007）成人中MCNS——定义激素依赖•激素中止或减量后2周内复发(Maketal,1996)•在用激素或者中止治疗14天内2次连续的复发(Bargman,1999)•激素减量或者在中止激素治疗后4周内复发——并需要激素长期维持治疗（Waldmanetal.2007)FR/SDNS：讨论的主题•肾病综合征完全缓解、部分缓解、频繁复发和激素依赖的定义•复发频率问题•FRNS和SDNS的治疗–低剂量/长期激素–非类固醇激素治疗–治疗能否中止？如果可以何时中止？•治疗和预后的可能副反应–重复肾活检以确定治疗的作用•预防FR/SDNS的预防性措施成人中MCNS——Maketal,1996•回顾了51例成人（发病时15岁）微小病变•M：F=1：1.4•诊断时平均年龄=37岁•平均随访时间=14年（0.5-39年）•20人中进行了重复肾活检证实仍为微小病变成人中MCNS——Maketal,1996•37/51病人（72%）治疗，12人未治疗•强的松1.5mg/kg/d或2.0mg/kg/qod直至缓解（平均4.3周），然后减量10mg/kg/week•激素治疗4，8，21周时CR+PR分别为46%、70%、92%•30岁者，治疗4.1周后完全缓解，30岁的病人，7.9周完全缓解(p=0.02)•年龄以及开始的Alb水平与缓解的时间呈正比成人中MCNS——Maketal,1996•26/34(76%)激素反应者平均复发3.3次•13/34（38%）为激素依赖•复发的次数与对强的松龙的反应时间以及激素治疗的持续时间成反比成人中MCNS——Waldmanetal,2007•回顾性复习了1990-2005年间，95例成人诊断为微小病变的病人•81%为白人，61%为女性，年龄452岁（在肾活检时，所有病人18岁）•88/95用糖皮质激素治疗–65例起始时每日给予–23例病人隔日给予成人中MCNS——Waldmanetal,2007•QD者，激素剂量为：652mg/d（近1mg/kg/d），治疗264周，然后逐渐减量•QOD者，剂量为1213mgQOD（近2mg/kg/QOD），治疗6-8周，然后缓慢减量超过295周•平均激素应用量和起始治疗的持续时间在两组中没有区别成人中MCNS——Waldmanetal,2007•起始治疗有反应的病人中73%发生了NS复发•27/95（28.6%）是频繁复发•FR病人比非FR病人年轻（393vs472岁，p=0.04）•20