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中国《药品生产质量管理规范》（2010）欧盟《药品生产质量管理规范》（2008）FDA等相关法规品种万支/年销售产品A（国内）1890产品A（海外）550产品B910设计依据合理有效的工艺实现模式绿色的公用工程设计信息化管理灵巧的空间设计理念目标•生产线数目选择•生产班次设计•工艺流程图•工艺路线实现方案优化选择•物料衡算•设备选型•设计思路•功能分区•洁净分区•人物流•优化创新•水系统•空调系统•用气系统整体思路一、生产运行分析二、工艺设备分析与设备选型三、公用工程分析与设计四、设施布置分析与设计•生产线数目选择•生产班次设计•工艺流程图•工艺路线实现方案优化选择一、生产运行分析一条生产线两条生产线生产不同产品两条生产线生产相同产品•生产速度较快•灵活性高•扩展能力强•风险低•配液罐及冻干机数量减少一半•经济支出大幅降低•设备占用空间减少•维修、维护方便1.生产线数目选择方程组：解得x=4.3万支，y=9.5万支𝟏𝟖𝟗𝟎𝟑𝒙+𝟓𝟓𝟎𝟑𝒚+𝟗𝟏𝟎𝟑𝒚=𝟐𝟎𝟎𝒙×𝟑.𝟏𝟒×𝟏𝟐𝟐𝟎.𝟗=𝒚×𝟑.𝟏𝟒×𝟖𝟐𝟎.𝟗方程组：x=4.7万支，y=10.6万支𝟏𝟖𝟗𝟎𝟐𝒙+𝟓𝟓𝟎𝟐𝒚+𝟗𝟏𝟎𝟐𝒚=𝟐𝟕𝟎𝒚×𝟑.𝟏𝟒×𝟖𝟐𝟎.𝟗=𝒙×𝟑.𝟏𝟒×𝟏𝟐𝟐𝟎.𝟗工序时间批量设计设备能力及数量设备每天处理量vd设备数量Np工序时间表工序两班制2mL剂型两班制1mL剂型三班制2mL剂型三班制1mL剂型配液工序/h3333洗烘灌联动线/h1.331.22.7轧盖灯检包装线/h4444冻干前/h4.364.25.7𝑵𝐩𝑽𝒂=𝑽𝒅𝝉𝟐𝟒𝜺工序批生产时间τ设备的后续系数ε设备生产能力va设备能力及数量表洗烘灌冻干机轧盖及包装两班制设备能力400vpm30㎡400vpm设备数量（台）231三班制设备能力400vpm25㎡400vpm设备数量（台）241工序时间批量设计设备能力及数量2.生产班次设计班次综合对比表班次设备利用率经济性人员舒适性实际适用性安全性满足生产性三班制两班制排产表:以产品A(海外销售)为例2.生产班次设计工艺流程框图3.工艺流程B级D级A级C级配液系统比较表项目全自动配液系统一次性配液系统（带控温夹套）特点全自动配液与传输；在线自动CIP/SIP；在线自动过滤器完整性测试系统；在线自动补水称重定容系统；系统SIP前的自动气密性检测；系统SIP后的自动保压；按品种调出运行参数，实现系统的自动运行，运行时间和参数的自动记录、打印，自动报警。可进行无菌配液；热交换效率高；低灌装体积或低流速条件下高效冷却；符合ASME及PED设计且易于操作；供货保证性高，低投资额；节约清洁和消毒成本；无清洁验证要求；经营规模灵活，减少设置时间。对比投资成本高低运行成本低中周转时间长短清洁验证有无转移性不灵活灵活配液方式全自动半自动劳动强度小大结论综合考虑，为降低污染风险和系统自动化，选择全自动配液系统。4.工艺路线实现方案优化选择配液工艺比较表方案浓稀配制法稀配制法操作药液经浓配、活性炭吸附除热原过滤后，经稀配定量，再进行过滤和除菌过滤。药液经稀配后定量，然后进行过滤和除菌过滤。特点可以较好地保证药液的除热原效果，对原辅料的活性炭的前处理比较复杂；活性炭本身会吸附药物，造成产品损失；部分活性炭及活性炭中附加物难以除去。不使用活性炭，避免活性炭对车间造成污染；对原料药质量要求高，原料药厂需对原料进行除热源操作；操作简便，劳动强度低。结论经综合比较，配液工艺选择稀配制法。4.工艺路线实现方案优化选择滤液接收罐布置方案对比表项目方案一方案二方案三布置形式没有滤液接收罐滤液接收罐和过滤器在非无菌区滤液接收罐在无菌区优点设备简单，造价低。药液的非无菌状态时间短，较少无菌操作。药液的非无菌状态时间短，从接收罐到灌装头一般较短。缺点药液的非无菌状态时间长。设备造价高，从接收罐到灌装头距离一般比较长。设备造价高，较多无菌操作。结论经综合考虑，对产品的保护，降低污染风险，采用方案二。4.工艺路线实现方案优化选择胶塞转运方式对比表方案①呼吸袋传递②无菌管道传递③α/β无菌对接④提升机无菌对接特点1.胶塞的清洗灭菌分开进行；2.实现物料的无菌传递。1.管道能实现CIP/SIP；2.利用高度差进行物料的无菌传递。1.利用RTP无菌传输原理，使用α/β阀无菌对接进行传递；2.可以实现物料无菌传递。1.利用RTP无菌传输原理，使用提升机进行无菌对接传递；2.可实现物料的无菌传递。投资成本低中高高运行成本高中中高结论经综合考虑最终选择方案一。4.工艺路线实现方案优化选择•物料衡算•设备选型•配液系统的配液罐设计•冻干机及自动进出料系统的选型•设备选型一览表•配液系统与冻干机及自动进出料系统URS一、生产运行分析二、工艺设备分析与设备选型物料衡算流程框图1.物料衡算设备生产能力流程框图整体法设计的批量质量守恒定律计算整体化两个规格多品种、多规格2.设备选型运行速度与数量优越性能设备形式生产能力生产批量工艺路线运行模式利用率稳定性3.配液系统的配液罐设计配液罐体积：200L，长径比：1.07曲面高度:0.15m，直面高度:0.025m底座：0.7m，总高：1.45m磁力搅拌的特点：•解决了其他轴密封存在的泄露•适用于粘稠度不是很大的物质H=0.642mD=0.6m•适合于2台或2台以上冻干机•单边进出料或一边进料一边出料•冻干机之间的距离可以更加紧凑，占地空间小•一个板层一次完成进出料，灵活多变4.冻干机及自动进出料系统的选型5.设备选型一览表法规要求安装要求运行要求功能方面电气、自动控制文件方面备品备件要求商务方面6.配液系统与冻干机及自动进出料系统URS项目介绍安全方面•水系统•空调净化系统•用气系统一、生产运行分析二、工艺设备分析与设备选型三、公用工程分析与设计公用工程分析与设计设计原则：满足工艺生产的需求水系统空调净化系统用气系统设计目的：实现对污染的防控1.水系统预处理初级除盐深度除盐后处理系统和纯化水储存分配系统纯化水制备分析：二级RO流程一级RO+EDI流程二级RO+EDI流程二级RO+混床流程最终设计方案采用注射用水制备采用：多效蒸馏水机摒弃：超滤法和反渗透法纯蒸汽制备采用：纯蒸汽发生器1.水系统水系统的储存与分配方式采用：加臭氧灭菌的储存与分配系统实现目标优势：原料易得；扩散性好；广谱性；杀菌能力强。方法：冷却水的再利用；注射用水和纯化水的循环使用和再利用。灭菌节能1.水系统空间布置:2.空调净化系统核心压差控制目的：维持洁净区的洁净等级压差分布压差分布原则：控制气流流动方向洁净等级的维持：外因：送风量和换气次数内因：粒子浓度和自净时间粒子浓度与自净时间关系图满足洁净室等级要求洁净室参数一览表洁净度级别ABCD送风量（m³/h）—50312.930169.448872换气次数（次/h）单向层流554030自净时间（min）—16.2215.3915.92最终压差设计考虑到实际经济效益生命周期成本与压差设计关系图生命周期成本由于控制安装的复杂程度而导致成本的增加由于投资的增加而导致成本的增加FDA指南推荐压差范围10-15Pa更大设计压差10Pa15Pa35Pa30Pa25Pa20Pa15Pa10Pa0-5Pa35Pa30Pa20Pa15Pa10Pa0Pa30Pa25Pa15Pa10Pa0-5Pa20Pa30Pa25Pa15Pa10Pa0Pa20Pa层二层三综合以上各种因素：洁净区的空调机组B级区一个空调机组C级区一个空调机组D级区一个空调机组空调间灌装间综合控制室房间布局:3.用气系统压缩空气制备流程图1064空气压缩机1065压空储罐1066高效除油过滤器1067冷式干燥机1069精过滤器1070精超过滤器1071除菌过滤器用气点1068吸附干燥机压缩空气主要用作动力传输工具空压机冷却器吸附纯化器主热交换器透气膨胀机1060深冷制氮精馏塔液氮储罐蒸发器过滤器用气点用气点1092精过滤器1093超精过滤器1094除菌过滤器惰性气体-氮气制备流程图惰性气体-氮气主要用作保护气体，降低污染风险深冷制氮•设计思路•功能分区•洁净分区•人物流•优化创新一、生产运行分析二、工艺设备分析与设备选型三、公用工程分析与设计四、设施布置分析与设计设计原则设计基础精益原则：将生产运行模式、物料转运方式、设备及辅助设备、公用工程系统与建筑结构进行高度集成。•确定主要工艺流程•确定生产线的数目•完成物料衡算和设备选型•已知建筑框架设计依据•中国《药品生产质量管理规范》（2010）•欧盟《药品生产质量管理规范》（2008）•FDA等相关法规1.设计思路三楼一楼二楼洁净生产区洁净生产区集中式布置2.功能分区行政生活区物料暂存区辅助生产区辅助生产区辅助生产区质量控制区工艺相关性布置冻干间灌装间外清间轧盖间灯检贴签西林瓶、胶塞、铝盖暂存库西林瓶、胶塞、铝盖清洗灭菌间清洗灭菌室配液间称量间原辅料暂存库外清间冻干间灌装间药液暂存间配液间AGV3.洁净分区三楼二楼洁净等级要求相同的房间紧邻布置尽量减少洁净区面积空调间靠近洁净区D级B级灌装间冻干间外清间轧盖间空调间西林瓶、胶塞、铝盖暂存库制压空、制氮间综合控制室西林瓶、胶塞、铝盖清洗灭菌间灯检贴签清洗灭菌室B+A级C级D级C+A级配液间制注射用水、纯蒸汽间称量间原辅料暂存库清洗灭菌室一楼二楼三楼人员和物料出入口分别设置，原辅料和成品的出入口分开，避免人流、物流之间的交叉污染。进入洁净区人员或物料经过相应的消毒或灭菌措施。物料流动一楼人员流动消防流4.人物流物料流动二楼人员流动消防流胶塞、西林瓶铝盖标签物料流动消防流三楼人员流动创新点优化点厂房设计5.优化创新灵活突破文化信息集成安全节能扩展辅助生产区主生产区物料暂存区预留空间预留空间制注射用水、纯蒸汽气间配液间药液暂存间回风墙洁净区安全门安全门安全门安全门安全门办公室办公室办公室办公室会议室门厅文化长廊接待室休息室厂区动画漫游谢谢观看请指正！