合成多功能中试车间设计研究

西北大学硕士学位论文合成多功能中试车间设计研究姓名：程晓莉申请学位级别：硕士专业：制药工程指导教师：樊君20100618摘要医药产业是一个前景广阔、充满生机的产业，改革开放三十年来，医药产业一直以15％以上的速度高速发展，远远高于全国经济平均发展速度。我国是原料药生产大国，现阶段原料药的生产已趋向于品种变化快、产品附加值高的特色原料药的生产。多功能合成车间的建立，可以满足小产量、多品种的生产要求，应对市场的快速变化。目前，国内专门研究合成多功能车间的文献并不多见，本文选取合成多功能车间为研究对象，从生产实践层面，总结、归纳设计方法和设计思路，具有一定的可操作性和现实指导意义，以期推进合成多功能车间实施的进程，对我国特色原料药的生产提供参考。本文以设计、建设一个合成多功能车间为目标，分别从多功能车间概念、特点、用途等方面入手，逐一阐述制药企业多功能车间生产的要求，归纳、总结合成多功能车间设计思路和设计方法。并以此为依据，结合公司原料药发展建设的实际情况，本着“节约、实用、共用”原则，建立了一个合成多功能车间。这个多功能车间包括两条合成生产线，一条为百公斤级合成原料药生产线，另一条为公斤级合成原料药生产线，这两条生产线的建立不仅解决了现有多个小品种的规模生产问题，而且还可以进行其他合成原料药的中试放大试验，同时也满足了原料药新药申报现场工艺审核的需求。这个多功能车间投资272．99万元，经2个月建设完工。随后进行了盐酸乌拉地尔试生产，设备完全满足工艺要求，工艺流程顺畅，员工操作方便。2009年lO月该多功能车间进行了原料药GMP认证，6个品种顺利通过。关键词：多功能；中试；合成药；车间；设计；生产线AbstractPharmaceuticalindustryischaracterizedbyavitalandbrilliantprospectinchina．Ithaskeptincreasingbyupto15％peryearsinceChinastartedreformingandopeningmorethan30yearsago．Thisrateismuchhigherthantheaveragelevelofnationaleconomicaldevelopment．Chinaisamajormanufacturingcountryofdrugrawmaterials．Nowadays，thetrendhasbeentoproducecharacteristicandhi。ghaddedvalueproductswhichhasbeenrenovatingfast．Whenthemulti—synthesizeworkshopisbuilt，wecandealwiththemarketchangingwhichcanresponsetothemarketquicklyandcouldfulfillthevarietyproductsdemands．Atpresent，therearefewliteraturesaboutmulti—synthesizeworkshopresearch．Thearticleisbasedontheresearchtargetofmulti—synthesizeworkshopandconcludethedesignationmethodsbyapracticallevel．Therefore，themethodsprovidedinthearticleareprovedtobeoperationalandconductionalinarealityway．Theauthorhasanexpectingwillthatitcallpromotethedevelopmentofmulti—synthesizeworkshoptoafurtherstepandcouldbesetupasareferenceforthemanufactureofdrugmaterialsinChina．Inthispaper，designandconstructionofasyntheticmulti—functionalworkshoptargeted，respectively，fromthemulti·shopconcept，characteristics，usesandso-prongedapproachtopharmaceuticalcompaniesonebyonemulti—functionalworkshopproductionrequirements，summarize，sumupthedesignofsyntheticmulti-functionalworkshopsanddesignideasmethod．CombinedwiththerealityofLijunPharmaceuticalCo．，andontheprincipleof‘Thrift，practiceandpublic’，wehaveestablishedamulti—synthesizedworkshopthatincludestwocomprehensiveproductionlines，whicharequalifiedwithrequirementsofGMPandsuitableforthepilotexperimentsofothersynthesizedraWmaterials．TheinvestmentofsuchaworkshopcostsRMB2．5millionandwespent2monthsfortheconstruction．WethenexecutedthetrialproductionofUrapidilHydrochlorideafterwardsanditapprovedthattheequipmentcouldsatisfytherequirementscompletelyandsmoothly，meanwhile，itismucheasierfortheoperators．TheworkshoppassedthequalificationofGMPinOctober2009andallthe6productshavealsobeenconfirmedqualified．Keywords：multi—synthesizeworkshop；productionlines；thepilotexperiments2西北大学学位论文知识产权声明书本人完全了解西北大学关于收集、保存、使用学位论文的规定。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文被查阅和借阅。本人授权西北大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所等机构将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》或其它相关数据库。保密论文待解密后适用本声明。学位论文作者签名：j啤指导教师签名：矽知年石月J孑Et≥叽。年6月f8日西北大学学位论文独创性声明本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签每：乒以刁知|o年6Bl子B第一章概述1．1合成多功能车间概念多功能车间又称综合车间或小产品车间，它是适应医药和精细化工产品品种多、产量差别悬殊、品种更新快等特点而发展起来的。传统的合成车间以单一产品的生产工艺流程为基础进行设计，设备、管道的通用性差，一旦更换产品，又得重建一条生产线，设备利用率很低。而合成多功能车间是为满足合成原料药生产小品种和科研的需求，以合成单元操作为基础进行设计，充分考虑设备及管道通用性，而建立起来的多品种综合车间。1．2合成多功能车间的特点区别于传统意义上的生产车间，合成多功能车间具有以下特点：(1)合成多功能车间通常划分为操作单元，操作单元按工艺条件分为低温(O～120。C)、常温(20-40。C)、高温(150-'250C)、高压(0---12．5MPa)、负压(0～一O．1MPa)、酯化反应、缩合反应、环合反应、高压氢化反应、肟化反应、甲基化反应、酰氯化反应等单元操作装置以及精烘包设备。(2)合成反应工艺路线长，步骤多，过程较复杂；(3)设备的规格和材质要有适应性，通常选用塘玻璃、不锈钢、硅硼玻璃等材质：(4)设备管道通用和互换性要好，便于拆卸和安装；(5)生产中会使用到易燃易爆，有毒有害的有机溶媒和一些有腐蚀性的物质，生产岗位应按照防爆岗位设计，做好现场排风和溶媒回收，充分考虑员工劳动保护。(6)设备多采用变频控制，可调节参数范围广j要能适合较多的产品，保证多功能车间的灵活性和适应性；(7)原料药的精烘包要有洁净度要求，到达国内GMP或国外认证的要求。1．3合成多功能车间的用途我国是原料药生产大国，现阶段原料药的生产已趋向于特色原料药的生产，即按照制剂公司的委托，生产原料药和中间体，其品种变化快，产品附加值高。这种方式的合作较为长期稳定，是国内原料药未来的生产趋势。多功能合成车间的建立，可以满足小产量、多品种的生产要求，应对市场的快速变化。同时，合成原料药或中间体在实验室打通工艺后，很难一步跨越到大生产，往往需要用中试来验证和放大。加之国外制剂厂商从国内购置的部分原料药和中间体，往往量不会太大，大多停留在公斤级数量，用工l业化大生产装置不方便，实验室又较难把量做大，所以对中试车间的设计和建造显得尤为重要。归纳起来，下列产品可采用多功能车间的形式进行生产：(1)经过初步临床试验筛选，确认疗效良好的新药，先在多功能车间进行生产，以满足临床和市场需要，并进一步验证其疗效是否稳定。(2)疗效肯定、医疗上必需的药品，但需求较小、有效期较短，无法列入常规的单品种批量生产，就可采用多功能车间来生产。选定生产的品种，可以根据-一定的计划进行周期性的交替生产；也可以因市场的临时需要实行应急生产。(3)一个新药在实验室合成工艺确定后，就要从实验室工艺过度到中试放大，并进行生产工艺条件的研究，为大生产提供设计和工艺参数依据。这一类新产品的中间放大研究，可以在多功能车间进行。1．4合成多功能车间国内外发展状况随着发达国家在环境保护方面的限制，以及石油化工产品的涨价，导致原料药生产成本不断增加，世界原料生产向中国和印度转移。目前，国内原料药生产越来越趋向定单生产，定单生产的特点是产品交易吨位少，单品种销售额多数未超过100万美元。国外制剂厂商采购的原料药和中间体，往往量不会太大，大多停留在公斤级数量，用工业化大生产设备不易操作。同时，近几年，国内药厂加大新药开发力度，新药推出非常之快，合成原料药或中间体一般先经过实验室小试阶段，往往需要用中试来验证和放大，很难直接一步跨越到大生产。从国内原料药的这种趋势来看，多功能合成车间应运而生是必然的，它可以满足小产量、多品种的生产要求，应对市场的迅速变化。基于此，国内原料药企业纷纷建立多功能多原料车间，汉江制药厂、西安力邦、湖北浩信制药、浙江海正制药、浙江华义制药、上海三维制药等原料药企业都先后拥有了自己的多原料多功能车间，在原料药国际市场赢得了一席之地。国内合成多功能车间还处于起步阶段，对于多功能车间的设计和建设，企业基本上是根据各自的需求、各自的理解、各自的实际状况，自行摸索。在实施中缺少理论指导，缺乏行业规范，在实际中难免无处下手，无法处理好通用性和利用率的矛盾。如果过分考虑通用性，想尽可能多的满足各种合成反应条件，那么不但投资成本高，而且今后部分设备的利用率较低。如果严格控制合成多功能车间的投资成本，那么设备可能仅能满足现有几个产品，今后的通用性较差，无法满足其他产品需求。本文从生产实