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1化学制药工艺学课程设计题目：扑热息痛的生产工艺设计院（部）系：所学专业：年级·班级：完成人姓名：学号：2化学制药工艺学课程设计任务书系别：专业：设计人：一、课题名称年产100吨扑热息痛生产工艺设计二、原始数据及条件1、生产能力：年产扑热息痛100吨（开工率300天|年）。2、原料：硝基苯、H2、Pd/C、醋酸酐、乙酸。3、要求：设计方案要求方法简单，成本较低，收率较高，反应过程中尽可能少的生产有毒物质，并能对成生的“三废”有效处理。三、设计要求编制一份设计说明书，主要内容包括：（1）标题页（2）设计任务（3）目录（4）设计方案简介（5）工流程框图及说明（6）物料衡算（7）对本设计的评述（8）附图（工艺流程简图）（9）参考文献四、设计日期：2013年11月25日至2013年12月25指导老师：韩俊芬3目录1.产品介绍1.1产品简介41.2发展概况41.3临床应用91.4药理作用92.设计任务93.产品方案94.生产方法和工艺流程94.1生产工艺路线比较104.2本设计拟采用的和成路线144.3工艺流程155.车间的组成和生产制度165.1车间组成及所需时间166．原料，中间产品的主要技术规格156.1对羟基苯乙酮156.2盐酸羟胺176.3醋酸钠186.4乙醇206.5丙酮227．物料及热量衡算277.1肟化反应釜中的工艺计算2747.2重排反应釜中的工艺计算287.3结晶反应釜中的工艺计算288．主要工艺设备的选型，化工计算和材料选择288.1肟化反应釜的选型299．技术保安，防火及综合利用2910．“三废”治理及综合利用3011．存在问题及建议3112．参考文献311.产品介绍1.1产品简介扑热息痛（paracctamol)又名对乙酰氨基苯酚，化学名N-(4-羧基苯基)-乙酰胺。产品为白色&类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。在热水或乙醇中易融，在丙酮中溶解，在水中微溶，熔点为168～172℃，饱和水溶液PH值5.5～6.5。对解热镇痛有显著疗效，是目前广泛使用的药物之一。NHCOCH3HO1.2发展状况5扑热息痛是重要的非甾体解热镇痛抗炎药,经过了100多年的发展现已成为全世界应用最广泛的药物之一,是国际医药市场上的头号解热镇痛药之一.其产量稳步上升,年产量达5万多吨,占全世界的百分之五十多.年出口量4万余吨,出口金额1.3亿多美元。近几年来,在对绿色,环保,节能,减排等越来越重视的新形势下,业界对扑热息痛几十年来沿用的生产工艺进行了重新审视,不少新工艺,新方法,新专利不断涌现.在新的合成工艺中,人们更多的从环保和经济上考虑问题,以适应时代的发展。由于扑热息痛的销量经久不衰,产量持续上升,其生产工艺与设计改进也一直成为研究的重点.经过几十年的生产实践,普热息痛的生产已经形成了一套较为成熟的生产路线,即传统生产二部生产法.传统二步法是以对硝基氯苯为原料,经水解，酸化,还原制得对氨基酚,再经酰化得到对乙酰氨基酚。该法是以铁粉为还原剂，虽然技术成熟，工艺简单，产品收率低，质量较差，毒性大，成本高；严重的是，生产过程中会产生大量含酚，胺的铁泥和污水，污染严重。河北工业大学王延吉等人发明了扑热息痛新的合成工艺，并申请了中国发明专利，于2006年11月22日被国家专利局正式授权。该发明专利是以硝基苯为原料，在酸介质中经催化加氢再酰化来制备对乙酰氨基酚。整个工艺包括5个步骤：一是以三氟化硼乙醚水溶液为介质，将硝基苯与催化剂，表面活性剂放入带有冷凝器，温度计，进气管的容器中；二是加热到温度为40至100摄氏度时，通入氮气8至12分钟，再通氢气反应3至8小时，使硝基苯转化为对氨基酚；6三是反应结束后，趁热将反应液过滤，滤出催化剂，用热甲苯萃取取出未反应的硝基苯和苯胺；四是将萃取后的反应液加入到容器中，加入亚硫酸氢钠，缚酸剂，向恒压滴液漏斗内加入乙酐，加热到原来温度时，连续滴加乙酐，反应2至10小时；最后，反应结束后，减压蒸馏，浓缩再冷却结晶。在发达国家,采用加氢工艺代替铁屑还原,特别是用pd/c催化剂，以对硝基苯为原料，一步合成对乙酰氨基酚的方法。这种方法企业采用新型二步合成法。该法是环境友好的合成工艺，无副产物产生，产后处理简单，成本低，可以提高生产企业的技术水平，降低成本，减少污染。我国于1959年开始生产扑热息痛，作为我国医药原料药产量最大的品种之一，自上世纪80年代以来，其产量持续稳步上升，全国已有几十家企业生产，年产量达5万多吨，占世界50﹪多；年出口量4万余吨，出口金额1.3亿多美元。我国扑热息痛原料药产量已连续几年居世界第一并成为全球最大扑热息痛出口国。据中国医药保健品进出口商会的统计数字，我国从2004年以来，扑热息痛原料药出口数量始终保持在4万吨以上，2009年虽遭遇了国际金融危机，但我国出口扑热息痛仍有近5万吨。以下图表体现了扑热息痛近年来生产情况及前景：7目前我国扑热息痛原料药生产企业布点太多规模偏小应加以调整，面对入世小发挥规模效应很难应付全球一体化的竞争生产厂家要逐步建立稳定的原料来源和中问体配套能力发展规模经济狠抓管理苦练内功小断提高技术水平提高质量降低成本唯此才能在国际市场8上占有一席之地。努力开发附加值高的产品提高经济效益，现今我国出口的扑热息痛原料药由于质量和规格等方面原因普遍售价小我国扑热息痛制剂产品与国外产品相比在质量妇况格必品种及品牌等方面都有一定差距价格也相差很多峨国企业应抓住OTC药将快速普及的遇努力开发附加值高的新剂型和叫得响品牌产品，以满足小同层次的用药需求提高经济效益。面对入世全球经济一体化的趋势我国扑热息痛生产厂家也应考虑实行兼并与重组可以与国内生产企业优势互补强联合建造巨型航母也可以与国外扑热息痛生产巨头实现合资刃吠合交重组成为世界大的跨国公司在全球生产线当中的一个环节成为跨国公司销售渠道中的组成部分这也是中国企业走向世界进入世界经济交流的一个捷径。1.3临床应用适用于缓解轻度至中度疼痛,如感冒引起的发热,头痛,关节痛,神经痛以及偏头痛,痛经等.本品因仅能缓解症状,消炎作用极微,且不能消除关节炎引起的红,肿活动障碍,故不能用以代替阿司匹林或者其他非甾体抗炎药治疗各种类型关节炎.但本品可用于对阿司匹林过敏,不耐受或者不适用于应用阿司匹林的病例,如水痘,血友病及其他出血性疾病患者(包括应用抗凝治疗的病例),以及消化性溃疡,胃炎等.应用本品时必要时还须同时应用时应用其他疗法解除疼痛或发热的原因。91.4药理作用本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。可能与下视丘的前列腺素合成受到抑制有关。2设计任务2.1设计项目名称：100吨/年扑热息痛的生产工艺设计。2.2生产方法：以对羟基苯乙酮,为起始原料,经肟化反应进行Beckmann重排等工序合成扑热息痛。2.3生产能力：每年一百吨扑热息痛。2.4主要原辅料：对羟基羟基乙酮，盐酸氢胺，醋酸钠，乙醇，丙酮，活性炭。2.5工段产品：白色针状结晶或者结晶性粉末的扑热息痛。3．产品方案3.1产品名称和性质：扑热息痛（paracctamol)又名对乙酰氨基苯酚。白色结晶粉末，mp为170-172摄氏度，五味，溶于水，醚，氯仿。3.2产品质量规格：纯度为99%的扑热息痛。3.3产品规模：100T/a。3.4产品包装方式：袋装。104．生产方法和工艺流程4.1生产工艺路线比较：4.1.1以苯酚为原料合成扑热息痛。(1)苯酚亚硝化法苯酚在0-5℃下与亚硝酸钠和硫酸反应，生成对亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。OHOHNOOHNH2OHNHCOCH3CH3CO2HNaNO2H2SO4Na2SAcO22此法较成熟；收率为80-85%，但使用硫化钠作还原剂，成本较高。(2)苯酚硝化法由苯酚硝化可得对硝基苯酚，反应时需冷却(0-5℃)，且有二氧化氮气体产生。因此，设备要求较高。OHOHO2NOHH2NHNO3H2SO4Fe/HClOHNHCOCH3CH3CO2HAcO224.1.2以对硝基苯酚钠为原料的合成路线对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合成方法较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯苯经硝化和水解等反应制得。对硝基苯酚钠11经酸化、还原和酰化可制得扑热息痛。ClHNO3H2SO4ClO3NNaOHONaO3NO3NOHH2NOHOHNHCOCH3H+Fe/H+CH3CO2HcAcO22此路线反应经典，适合大生产，但原料供应常常受染料和农药生产的制约，有时很紧张；制备对硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯毒性又很大，且用铁屑/盐酸还原后，产生的铁泥在“三废”防治和处理上也存在困难。此法是目前我国扑热息痛生产采用的方法。4.1.3催化加氢法催化加氢法NO2NHOHNH2HOH2,Pt/C,H2SO4NHCOCH3HOCH3COOHDTMACAcO2212此法同样是经苯胲一步合成对氨基苯酚。但苯胲能继续还原为苯胺，这是本法最主要的副反应，其副产物生成量约为10-15%。铁、镍和钴等金属有利于苯胲转化成苯胺，而铝、硼和硅等元素及其卤化物可使硝基苯加速转化成对氨基苯酚，并使苯胺的生成量降至最少。苯胺等副产物可加少量氯仿或氯乙烷处理除去。本法一般采用活性炭负载的贵金属作催化剂，如铂、钯或铑等，反应可在常压或低压下进行。此外，还可以用铂/钌复合催化剂，它可部分抑制副反应。苏联专利报道了以硫化物(如PtS2/C)为催化剂的方法。Kopper公司则采用MoS3/C作催化剂，其优点是价格便宜，不易中毒，可多次循环使用而不丧失活性等。实际上，如能解决反应的选择性问题、分离问题和催化剂的寿命与套用问题，硝基苯一步催化加氢法在氢源充足的地域是最好的合成对氨基苯酚的方法。4.1.4其它合成路线以上列举的合成路线都经过了中间体PAP．PAP的乙酰化制备APAP工艺简单快速,因此，深入研究PAP的合成工艺和PAP的新的合成路线举足轻重。CA中报道了一种碱催化氮化法。该法是硝基苯与氢氧化钠在液氨中．于75℃加热3小时，反应后用盐酸酸化得PAP，收率达95．5％。但一直没有工业化应用的报道。HamderHarald，EnometoSaburo等提出了对苯二酚氨化法合成PAP。以对苯二酚为原料，脂肪醚作溶剂．反应温度高于对氨基苯酚的熔点．惰性气体保护下用氨水氨化(也可在加压下催化选择氨解，13无催化剂或水溶性催化剂存在下氨解)，收率可达45．17％，产品纯度为99．17％。但原料为二元酚，成本较高，后处理复杂。反应条件苛刻。以对羟基苯乙酮为原料。经肟化、Beckmann重排得对乙酰氨基酚(图8)。德国的Hoechst—Celenese联合公司开发出以苯酚为原料．通过Fries重排，肟化后进行Beckmann重排合成扑热息痛的新路线(图9)。具有成本低、污染小。原料易得等优点，对其他合成路线具有较强竞争力。OHCOCH3OHCNOHH3CNHCOCH3HONH2OH,HClPOCl3图8OHOCOCH3OHCOCH3OHNHCOCH3乙酰化Fries重排图9综合对比各条工艺路线，并且结合实际的设计任务，决定选择以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚，然后酰化得到对乙酰氨基酚（APAP）。144.2本设计拟采用的成路线：NO2NHOHNH2HOH2,Pt/C,H2SO4NHCOCH3HOCH3COOHDTMACAcO22本法以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚，然后酰化得到对乙酰氨基酚（APAP）。4.2.1化学反应方程式（1）催化还原NO2Pt/C,H2SO4,阳离子表面活性剂70_110℃,0.1_1MaNH2OH（2）APAP的合成15OHNH2+(CH3CO)2OOHNHCOCH3+CH3COOH将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至110℃左右，回流反应4h，控制蒸出稀酸速度为每小时蒸出总量的1/10，待内温升至130℃以上，取样