药品生产现场管理(XXXX1119)

孙悦平Tel:13910816611，18901336772Email:[e-mail]2012年11月19日，天津药品生产的现场管理22019/10/7自我介绍孙悦平12年药理学和毒理学研究经历1978-1979：北京市药检所药理室研究人员1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者21年制药企业和医药咨询经历1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理1994-至今：药品国际注册、GMP和医药法规咨询、WHO外聘专家2孙悦平[e-mail]药品生产的现场管理1.基于风险的GMP体系2.质量风险管理的程序和方法3.生产现场的GMP管理4.人员管理5.厂房与设备维护6.仓储与物料管理7.生产工艺过程控制8.药品生产环境的控制2019/10/73孙悦平[e-mail]1.基于风险的GMP体系GMP企业区别于非GMP企业的四个基本特征：Toensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.确保食品、药品和医疗器械的安全、有效和高质量；Dowhatyousay,documentwhatyoudo!!!按照你说的去做，把所做的一切形成文件！Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.具备从物料进入直至成品发送的全过程的完全可追溯性；QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.QA体系应成为帮助排除产品污染、混淆和差错的过滤器。GMP的条款符合性要服从于体系符合性。42019/10/7孙悦平[e-mail]1.基于风险的GMP体系GMP体系或基本理念的演变：1963年美国FDA首次颁布《药品生产质量管理规范》，要求对药品生产过程进行规范的管理，此时的GMP体系是基于质量控制，即“好的产品是控制/检验出来的”。问题：即使有了QC的控制体系，但产品的不合格率仍然很高。1978年6月，FDAGMP发布的《药品工艺检查验收标准》，提出验证的要求。将GMP体系的基础从“质量控制”提升至“质量保证”，即“好的产品是生产出来的”。问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，法规要求过于僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。因此GMP必须寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新，并促进质量体系的不断完善。52019/10/7孙悦平[e-mail]1.基于风险的GMP体系“以风险为基础的CGMP”是GMP发展的第三个里程碑：2002年8月，美国FDA提出“PharmaceuticalCGMPsforthe21stCentury–Risk-basedapproach”，2004年9月发布最终文稿，将GMP建立在风险管理的基础上。该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术”（Processanalysistechnology，PAT）、实时放行（real-timerelease）等新的概念。首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念——“buildqualityintoproduct”，即“好的产品质量是设计出来的”。62019/10/7孙悦平[e-mail]72019/10/71.基于风险的GMP体系“以风险为基础的”药品质量管理的法规框架FDA的“21世纪GMP”促使ICH三方共同建立新的质量体系。在ICHQ部分中增加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系整体提升为“以风险为基础”的法规框架：Q8–药品研发：从已有的经验数据到QbD、PAT和设计空间。Q9–质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理理念、程序和评估工具。Q10–质量体系：从条款的符合性（GMP审核表）到质量保证体系符合性，并通过持续的研发和知识管理促进产品在生命周期中的不断完善。2019/10/77孙悦平[e-mail]1.基于风险的GMP体系以风险为基础的GMP的最新理念：产品质量不是空洞的概念，ICHQ8要求在研发期间要建立产品质量目标档案（QTPP），并识别产品的关键质量特性（CQAs）。在研发资料向生产场地转移之后，应进一步研究生产过程中可能对药品CQAs产生影响的所有潜在因素。82019/10/7孙悦平[e-mail]1.基于风险的GMP体系“以风险为基础”的GMP体现在要从所有潜在影响因素中通过风险分析确定需要控制的关键影响因素：“关键影响因素”是经风险评估后认为其对产品质量的风险不可接受，因此需要对其进行控制。“非关键影响因素”是经风险评估后认为对产品质量的影响可以接受，接受了的风险称为“残留风险”。质量保证（QA）目标是使影响产品质量的所有关键因素都得到有效控制，因此质量风险管理是QA体系的基础，而GMP现场管理是QA体系的一部分。新版GMP第二条：企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。92019/10/7孙悦平[e-mail]1.基于风险的GMP体系影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等仓储与物料管理：关键物料的质量标准、供应商标准、仓储运输环境标准、控制标准和检测方法等生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关键控制参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压差和气流控制标准、温湿度标准等GMP符合性的关键是系统符合性，任何一个关键质量控制环节的不符合，也会导致整个系统不符合。即：99%符合，1%不符合=不符合102019/10/7孙悦平[e-mail]1.基于风险的GMP体系质量管理部门应根据质量控制战略建立“质量控制的标准体系”，并对其进行“验证/确认/核实/校准”：上述四个词含义是相似的，目的都是确定符合性，但依对象和范围的不同而使用不同的词。验证（Validation）是针对一个项目，确认（Qualification）是针对一个特定的对象（如厂房、设备、人员、物料等），核实（Verification）是针对一个特定的指标，校准（Calibration）是针对仪器仪表。要先有可接受标准，然后才有验证/确认/核实/校准，不能反其道而行之。因此，QA体系的建立应预先确定需要进行验证/确认/核实/校准的范围（影响质量的所有因素）和并设定每个影响因素的可接受标准和控制方法（回到前一张幻灯片的论题）。112019/10/7孙悦平[e-mail]1.基于风险的GMP体系以风险为基础的GMP体系与传统的GMP体系有何区别：122019/10/7孙悦平[e-mail]2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序：质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评估、控制、沟通、审核的系统过程，包含三种类型：预先对产品质量风险进行评估：在风险识别方面应有计划地积极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素；投诉、偏差、不合格产品、审计缺陷等事件触发的风险评估：在风险识别上的特点是调查不良事件产生的根本原因，决定是否需要制定预防措施及预防措施的有效性；风险审核：定期回顾既往的风险评估结果，考察风险降低措施的有效性，是否引发其他风险和已接受的残留风险是否真的可以接受。如果发现风险仍然存在，应制定进一步的风险控制措施。应尽量采用ICHQ9的风险管理程序，也可以使用其他的模式。132019/10/7孙悦平[e-mail]启动质量风险管理程序风险评估风险识别风险分析风险评定风险控制风险降低风险接受质量风险管理流程的结果/输出风险审核审核事件风险沟通风险管理工具不可接受2019/10/714孙悦平[e-mail]2.质量风险管理的程序和方法中国新版GMP采纳了ICHQ9的基本原则：第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。GMP的符合性不仅要符合条款要求，更重要的是要有质量体系不断完善的机制，而质量风险管理是质量体系不断完善的基础。152019/10/7孙悦平[e-mail]2.质量风险管理的程序和方法ICHQ9的QRM程序应与GMP管理程序相融合，例如：偏差和OOS结果的调查和预防纠正措施投诉和召回变更控制和设施设备变更新产品和新工艺的引入抽样和检测方法供应商确定及物料供应链的耐用性和可追溯性验证和确认返工、再加工和工艺监控产品、工艺和程序的定期回顾--详见PIC/S组织2012年3月26日发布的“QRM执行情况评估”的检查员备忘录162019/10/7孙悦平[e-mail]2.质量风险管理的程序和方法ICHQ9列出了一些风险评估的工具和方法，包括：基本风险管理简易办法（流程图，检查表等）失效模式的效应分析（FMEA）失效模式、影响及危害性分析（FMECA）判断图分析（FTA）危害分析和关键控制点（HACCP）危害的可操作性分析（HAZOP）预先危害分析（PHA）风险排序和过滤支持性统计工具172019/10/7孙悦平[e-mail]2.质量风险管理的程序和方法如何使用风险评估工具：质量风险管理方法和配套统计的工具可以联合应用（如可能的风险评估）。如流程图、工艺图、生产能力的统计与FMEA风险测量在工艺验证方案制定中的联合应用。质量风险管理的严格程度和正规化程度应反映现有的知识水平，与被表述的问题的复杂性和危险程度相适应。方法和工具的选择取决于风险评估所需的详细程度和量化程度，以及掌握的知识和数据详实程度。在质量保证体系的建立和维护过程中灵活使用可以使质量风险管理的原则融入GMP体系之中。182019/10/7孙悦平[e-mail]2.质量风险管理的程序和方法192019/10/7有助于风险识别的简易工具——工艺图（processmapping）：在使用其他工具前，工艺图有助于理解、解释和系统地分析复杂工艺以及关联的风险。例：片剂生产工艺图基于生产操作单元，对相关步骤做清晰、简单直观的表述；可增加一些参数指标，并注明某些参数指标是如何相互关联的；说明每一操作单元应达到的目标/输出。备料混合流化床包衣压片包装硬脂酸镁制粒过筛过筛空气r空气Scale孙悦平[e-mail]2.质量风险管理的程序和方法是否对产品质量有影响？是否使控制放松？是否影响注册批准？一般变更关键变更是否需要验证/确认？微小变更是否需要重新申报？一般变更重大变更是否影响其他程序或部门？微小变更一般变更202019/10/7否是是否是是是否否否否是简易风险识别工具——决策树（举例：变更分级）孙悦平[e-mail]2.质量风险管理的程序和方法简易风险识别工具——原因和影响图（鱼骨图