抗凝治疗的新时代

抗凝治疗的新时代ForInternalUseOnly血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血生理状态下机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统凝血血栓抗凝出血ForInternalUseOnly静脉肺动脉栓塞(PE)•血凝块移行至肺脏并发生嵌顿•大多数血凝块为深静脉血栓深静脉血栓(DVT)•是下肢深静脉中形成的凝血•风险因素包括:•血管损伤•血流淤滞•凝血因子过多动脉•房颤(AF)可引起凝血，然后移行到脑部•AF使发生中风的风险上升~5倍中风DVT+PE=VTE(静脉血栓形成)急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定性心绞痛以及心梗MI–根本原因是凝血急性冠脉综合症凝血是很多疾病的重要环节ForInternalUseOnly血栓性疾病•动脉粥样硬化性血栓形成•急性冠状动脉综合征•缺血性卒中和TIA（一过性脑缺血）•急性下肢缺血、坏死（PAD）•心腔内血栓形成•左心源性、动脉源性、反常栓塞•静脉血栓栓塞（VTE）•深静脉血栓形成（DVT）•肺栓塞（PE）•全身的血栓形成•弥散性血管内凝血ForInternalUseOnly血栓的类型•动脉系统血栓形成•高度依赖血小板•抗血小板+抗凝治疗•心腔内血栓形成•对血小板依赖介入动静脉之间•高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗•静脉系统血栓形成•对血小板依赖较低•抗凝治疗为主ForInternalUseOnlyVirchew’s三角是血栓发生的病理基础高凝状态血管损伤静脉淤滞非常高危中高危中低危ForInternalUseOnlyVirchow’s三因素:静脉淤滞静脉淤滞是由于下肢深静脉血流改变或减少,导致静脉瓣受损(继发缺氧)和局部活化的凝血因子浓缩原因包括:长期制动,年龄增长,肥胖,怀孕,静脉曲张,充血性心衰,麻醉,止血带应用1,21.NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.2.JafferAK,etal.MayoClinProc.2005;80:732-738.ForInternalUseOnlyVirchow’s三因素:血管损伤能因为机械的或化学的损伤和过敏反应触发凝血瀑布局部活化1原因:手术在内的血管损伤,骨折,静脉穿刺和化学刺激NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.ForInternalUseOnlyVirchow’s三因素:高凝状态可因获得性或先天性原因诱发1,2遗传性凝血功能紊乱包括凝血因子异常和凝血酶原变体20210A的存在1获得性因素包括肿瘤,雌二醇治疗和选择性雌激素替代疗法1.NutescuEA.AmJManagCare.2003;9(5suppl):S103-S114.2.BlannAD,etal.BMJ.2006;332:215-219.ForInternalUseOnly与血栓形成相关的领域内科急症-心衰-肿瘤-呼吸道疾病-感染性疾病(脓毒症)-ICU病人-PVD心脏-房颤-急性冠脉综合征ACS-慢性ACS操作相关-冠脉搭桥术CABG急性/慢性-经皮冠脉介入治疗PCIVTE治疗-急性-慢性慢性抗凝治疗-心脏瓣膜-高凝状态外科手术-THR-TKR-髋部骨折-创伤-高风险的腹部手术-肿瘤ForInternalUseOnly介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科肿瘤科骨科内分泌神经科肾科儿科妇产科血栓动脉及静脉外科和内科心脏科血栓栓塞性疾病(VTE)——“漫山遍野”神经外科血液科泌尿外科创伤外科心胸外科ForInternalUseOnly目前已经有抗栓指南的领域骨科(V)房颤(V)ACS(急性冠脉综合征）神经科(V)DVT/PE（V)内科急症住院患者(V)肿瘤ForInternalUseOnly血栓防治策略短期用药长期用药房颤患者卒中预防VTE预防–骨科手术患者VTE治疗急性冠脉综合症二级预防疗效安全/方便10天-35天VTE预防–内科急症住院患者35天3-12月12-32月6月ForInternalUseOnly药物类型给药途径Alban.EurJClinInvest.2005;35(suppl1):12.注射时疼痛且不方便治疗窗窄疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症出血发生率高长期应用有导致骨质疏松的风险治疗窗窄疗效不可预测需要监测出血发生率高与许多药物、食物之间存在相互作用注射时疼痛且不方便能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险长期抗凝治疗者需换用华法林注射时疼痛且不方便长期抗凝治疗者需换用华法林可能增加大出血风险现有抗凝药物存在临床使用局限性普通肝素维生素K拮抗剂低分子肝素间接Xa因子抑制剂肠道外给药口服肠道外给药肠道外给药1930s1980s1940s2000sForInternalUseOnly在诊断后的1个月内，6％的DVT患者死亡，12％的PE患者死亡在美国每年首次VTE的发生率为~100/100,000VTE是一个很常见的医学问题风险随着年龄呈指数增长15岁以下，发生率为5/100,00080岁，发生率为500/100,000继缺血性卒中和卒中之后位列第3位的心血管疾病1在美国每年导致约~300,000例死亡，在欧洲每年导致500,000例死亡2,31.GoldhaberSZAmCollCardiol.1992;19:246-2472.HeitJA,etalASHAnnualMeetingAbstracts2005;106:9103.CohenAT.PosterISPOR8th,2005ForInternalUseOnlyVTE的后果和并发症增加未来复发性VTE的风险第一年VTE的复发率为3-10%1慢性血栓后综合征(PTS)致死性肺栓塞(PE)10％的医院死亡是由PE导致的4慢性血栓性肺动脉高压(PH)明显增加致残风险并降低生活质量治疗费用增加相当大的医疗支出1,3161.KearonC.Circulation.2003;107(23Suppl1):I22I30.2.CohenAT,etal.ThrombHaemost2007;98:756–764.3.GinsbergJS,etal.ArchInternMed.2000;160:669672.4.HouseofCommonsHealthCommittee2005PulmonaryembolusDeepVenousThromboembolism(DVT)ForInternalUseOnly2%如果充分的抗凝应答达到1(随后3个月内的复发率为2–4%)在最初3个月内复发性VTE的几率:复发VTE的风险尽管进行了抗凝治疗，6个月时复发性VTE的总体发生率为7%2如果用当前的治疗方式进行治疗，大多数复发事件可以避免，然而，当治疗停止，就会存在复发风险经过一个疗程的治疗，特发性VTE或存在持续危险因素（如恶性肿瘤，血栓形成前生化改变），血栓复发风险最高210%/病人年1.Line2001;2.Kearon200347%如果近端DVT未充分治疗1ForInternalUseOnly长期治疗≥5天≥3月不确定*VKAINR2.0–3.0UHF(i.v.,s.c.,s.c.fixeddoses)LMWH磺达肝素溶栓延长疗程*治疗VTE治疗初始治疗*Withre-assessmentoftheindividualbenefit–riskprofileatperiodicintervalsVKA2.0–3.0or1.5–1.9VTE治疗:未解决的问题初始治疗在血流动力学稳定的PE患者中溶栓的作用长期治疗VKA治疗最佳疗程不确定初始治疗和长期治疗新型抗栓药物的作用ForInternalUseOnly面对的挑战如何减少发病？如何改进VTE、AF患者在现实生活中抗凝剂使用不足的现状？加强对医生和病人的宣传教育改进治疗：药物及技术的改进任重道远新药物研发新技术研发ForInternalUseOnly启动阶段放大阶段血栓形成阶段未活化因子活化因子转化催化纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制剂LepirudinBivalirudinArgatroban希美加群AZD0837达比加群间接Xa因子抑制剂磺达肝素IdraparinuxIdrabiotaparinux直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM-150BetrixabanATXa因子新型口服抗凝药物ForInternalUseOnly抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路径的第一步'‘最终的共同路径'抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多对血小板聚集无影响血小板抑制对APC激活无影响抑制凝血酶导致的APC激活疗效不依赖于血管系统的健康程度疗效依赖于血管系统的健康程度无“反弹”的证据与“反弹”有关联治疗窗宽治疗窗窄抑制Xa还是抑制IIa?从药理学上考量ForInternalUseOnlyForInternalUseOnly6月18日在中国正式上市2月内部上市会3月31日获得SFDA正式批准12月完成全年销售指标，累计开发医院440家6月19日中国第1张处方11月成功列入新版国家医保目录6月列入中国首部骨科大手术VTE预防指南拜瑞妥(利伐沙班）－口服抗凝剂-创造历史的产品ForInternalUseOnly无需注射，口服不受食物影响无需常规凝血功能监测起效快半衰期为7-11h特点拜瑞妥临床特点小结拜瑞妥产品说明书无需调整剂量10-20mg，一日一次生物利用度高预防TKR或THR术后VTE的疗效显著优于依诺肝素安全性与依诺肝素相当双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄ForInternalUseOnly达比加群(直接凝血酶抑制剂)阿哌沙班(口服直接Xa因子抑制剂)利伐沙班(口服直接Xa因子抑制剂)初次治疗时研究药物剂量和疗程RE-COVER-I&II(l两者病例数均为n=2,500):用注射给药的抗凝药物进行初始治疗5－10天，随后用达比加群150mgbid治疗6个月AMPLIFY(n=2,900):阿哌沙班10mgbid，治疗1周，随后5mgbid治疗6个月EINSTEIN-DVT(n~3,400):利伐沙班15mgbid3周，随后20mg，od，治疗3，6或12个月EINSTEIN-PE(n3,300):15mgbid3周，随后20mg，od，治疗3，6或12个月初次治疗时对照药物的剂量和疗程RE-COVER-I&II:华法林，目标INR2.0-3.0，治疗6个月AMPLIFY:依诺肝素1mg/kgbid，直至INR≥2，随后华法林，口服，维持INR2.0-3.0，治疗6个月，阿哌沙班安慰剂治疗6个月EINSTEIN-DVT:依诺肝素1mg/kgbid，治疗≥5天，华法林，维持INR2.0–3.0治疗3,6或12个月EINSTEIN-PE：依诺肝素1mg/kgbid，治疗≥5天，华法林，维持INR2.0–3.0，治疗3,6或12个月主要终点复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡DVT/PE治疗领域III期临床研究的比较ForInternalUseOnlyDVT/PE治疗领域III期临床研究的比较二级预防时研究药物剂量和疗程RE-MEDY(n=2,000):用已经批准的抗凝药物治疗3–6个月后，用达比加群150mgbid，治疗18个月RE-SONATE(n=1,800):华法林治疗6–18个月后，用研究药物150mgbid，治疗6个月AMPLIFY-EXT(n=1,900):用华法林治疗6–12个月后，用阿哌沙班2.5mgbid或5mgbid治疗12个月EINSTEIN-EXT(n=1,300):用利伐沙班或华法林治疗6-12个月后，用利伐沙班20mgod治疗6＋个月二级预防时对照药物的剂量和疗程REMEDY:华法林，维持INR