慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)

·诊疗方案·DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-436X.2017.14.001通信作者:蔡柏蔷,Email:[e-mail];白春学,Email:[e-mail]慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)简称慢阻肺,是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。慢阻肺居全球死亡原因的第4位,预计到2020年将升至第3位。2012年有超过300万的患者死于慢阻肺,占全球全部死亡人数的6%[1]。我国对7个地区的20245名成年人进行调查发现,40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%[2]。慢阻肺患者每年发生约0.5~3.5次的急性加重,慢阻肺急性加重(acuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease,AECOPD)是慢阻肺患者死亡的重要因素。2013年我国慢阻肺总死亡人数约为91万,单病种排名第3位,并且慢阻肺所致死亡占我国全部死因的11%。尤其应该明确指出,我国慢阻肺总死亡人群占全球慢阻肺死亡总人数的31.1%[3]。这意味着全球几乎每死亡3例慢阻肺患者,其中就有一例是中国慢阻肺患者。2017年慢性阻塞性肺疾病全球创议(globalinitiativeforchronicobstructivelungdisease,GOLD)报告提及2020年慢阻肺将成为世界疾病经济负担的第5位[1]。需要指出AECOPD实际上是慢阻肺患者医疗费用的主要支出部分。例如,2006年美国AECOPD住院病死率为4.3%,每人平均住院费用高达9545美元[4]。国内研究表明,AECOPD住院患者每人每次平均住院费用高达11598元人民币[5]。尤其因AECOPD死亡的患者在末次住院期间的医疗支出显著增加,这与生命支持等诊治措施的费用居高不下有关[6]。AECOPD对患者的生活质量,疾病进程和社会经济负担产生严重的负面影响。我国慢阻肺发病率和病死率均居高不下,其原因与危险因素众多和防控措施不到位密切相关,同时也说明我国慢阻肺的诊断和治疗中存在诸多问题,AECOPD尤为如此。AECOPD是慢阻肺临床过程中的重要事件,也是慢阻肺患者健康状况和预后的主要决定因素[7]。因此,早期预防、早期发现、科学认识和规范治疗AECOPD是临床上的一项重大和艰巨的医疗任务。一、AECOPD概述AECOPD定义为呼吸症状急性恶化,导致需要额外的治疗[1]。临床上AECOPD是一种急性起病的过程,慢阻肺患者呼吸系统症状出现急性加重(典型表现为呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多和/或痰液呈脓性),超出日常的变异,并且导致需要改变药物治疗。AECOPD是一种临床除外诊断,临床和/或实验室检查没有发现其他可以解释的特异疾病(例如:肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等)。通过治疗,呼吸系统症状的恶化可能改善,但也许不能改善,典型的症状将在几天至几周内缓解[1,8-9]。AECOPD最常见的原因是上呼吸道病毒感染和气管-支气管感染,气道内细菌负荷增加或气道内出现新菌株。感染引起的特异性免疫反应及中性粒细胞、CD8T淋巴细胞为主的炎症,AECOPD发病与气道炎症加重有关。细菌、病毒感染以及空气污染均可诱发急性加重,肺部病毒和细菌的感染和定植常伴随慢阻肺气道炎症的加剧。AECOPD的治疗目标为减轻急性加重的病情,预防再次急性加重的发生。AECOPD治疗时优先选择的支气管扩张剂通常是单一吸入的短效β2受体激动剂,或联合应用吸入短效抗胆碱能药物。全身糖皮质激素和抗菌药物的使用可以缩短恢复时间,改善肺功能和低氧血症,减少早期复发和治疗失败的风险,缩短住院时间。目前不推荐应用抗病毒药物治疗AECOPD。AECOPD是可预防的,减少急性加重及住院次数的措施通常有:戒烟、接种流感和肺炎疫苗、应用(一种或两种)吸入长效支气管扩张剂或联合应用吸入糖皮质激素、应用磷酸·1401·国际呼吸杂志2017年7月第37卷第14期IntJRespir,July2017,Vol.37,No.14二酯酶-4抑制剂等[1,9]。二、AECOPD的诱因AECOPD最常见诱因是呼吸道感染,78%的AECOPD患者有明确的病毒或细菌感染依据,其他诱发因素包括吸烟、空气污染、吸入过敏原、外科手术、应用镇静药物、停用慢阻肺吸入药物治疗、气胸、胸腔积液、充血性心力衰竭、心律不齐以及肺栓塞等。目前认为AECOPD发病因素为多源性,病毒感染、空气污染等因素均可加重气道炎症,进而继发细菌感染[8-9]。1.AECOPD与病毒感染:现在已有确切的证据表明上呼吸道病毒感染会诱发AECOPD,几乎50%AECOPD患者合并上呼吸道病毒感染,常见病毒为鼻病毒属、呼吸道合胞病毒和流感病毒。64%的患者在AECOPD之前有感冒病程,鼻病毒属感染是普通感冒最为常见的诱因,2017GOLD报告明确指出病毒感染是AECOPD的主要触发因素[1]。急性加重时如果合并病毒感染,与缺乏病毒感染的状态相比较,则可能有更为明显的气道炎症和系统性炎症的效应。AECOPD合并病毒感染尤其多见于冬季,而且住院治疗的概率也较高。环境污染可能也参与急性加重的发病,尤其与病毒感染出现交叉效应[7]。虽然细菌感染和环境因素(如空气污染和环境温度)可以诱发和发生AECOPD,但是急性加重主要是由于呼吸道病毒感染所触发。通常慢阻肺稳定期患者的下呼吸道中存在细菌定植,在急性加重期细菌负荷增加。但是细菌并不是急性加重的原发感染原因,往往是继发于病毒感染。鼻病毒感染导致慢阻肺患者气道菌群改变,并参与继发的细菌感染[10]。在鼻病毒感染之后,可出现细菌负荷增加,尤其是流感嗜血杆菌的显著增加。慢阻肺患者感染鼻病毒后改变了呼吸道微生物菌群,参与继发的细菌感染。呼吸道合胞病毒感染也是AECOPD的一个重要因素。流感病毒感染所致的AECOPD相对较少。冬季由于气温较低,呼吸道病毒感染流行增加,AECOPD的发病也随之增多。上呼吸道病毒感染引起的AECOPD比细菌感染症状重,持续时间长,同时复发次数也有所增加。病毒感染后,痰液中不仅中性粒细胞增高,而且嗜酸粒细胞数量也增高。AECOPD患者还常存在细菌和病毒混合感染,约25%的AECOPD住院患者存在病毒和细菌混合感染,并且这类患者病情较重,住院时间明显延长[11-13]。2.AECOPD与细菌感染:40%~60%的AECOPD患者从痰液中可以分离出细菌,通常认为最常见的三种病原体是:流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌,其次为铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等。但国内一项大型多中心研究显示[14],884例AECOPD患者中331例从痰液培养获得细菌菌株(37.4%)。其中78.8%为革兰阴性菌,最常见的是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌,其次为流感嗜血杆菌;15%为革兰阳性球菌,包括:肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。支气管镜检查提示稳定期慢阻肺患者存在下呼吸道细菌定植,而急性加重期则高达50%。吸烟是下呼吸道定植菌存在的独立危险因素。若患者稳定期肺泡灌洗液或痰液中中性粒细胞计数、IL-8、肿瘤坏死因子-α水平增高,则提示患者存在下呼吸道定植菌,在急性加重期上述炎症指标会进一步加重,抗感染治疗后炎症指标下降。抗感染治疗对于感染性AECOPD是有效的,尤其对气流受限严重以及急性加重症状明显增多的患者(呼吸困难严重、痰量增加和痰液变脓),也就是AnthonisenⅠ型患者抗感染疗效明显[13-14]。3.AECOPD与非典型病原体感染:非典型病原体也是AECOPD不容忽视的因素,目前认为肺炎衣原体是慢阻肺患者发生急性加重的一个重要诱因。研究结果表明,3%~5%的AECOPD患者是由肺炎衣原体所致。AECOPD患者的肺炎衣原体感染率为60.9%,显著高于对照组(15.9%),而慢阻肺稳定期患者的肺炎衣原体感染率为22.9%[13]。4.AECOPD与环境因素:气道炎症也可以由非感染因素引起,如吸烟、大气污染、吸入变应原等均可引起气道黏膜水肿、平滑肌痉挛和分泌物增加,从而导致细菌的过度生长。流行病学调查发现空气污染尤其是10μm和2.5μm左右的微粒浓度(PM10,PM2.5)与AECOPD发病有关,研究发现尤其暴露于PM2.5与AECOPD密切相关。PM2.5诱发肺部炎症和系统性炎症,产生氧化应激反应,影响患者的呼吸系统的免疫功能、呼吸系统的微生物生态以及心血管系统。今后充分研究PM2.5诱发的AECOPD,能够优化AECOPD的处理,并可能降低急性加重的风险[15-16]。除此之外,尚有一部分AECOPD患者发病原因不明[17]。三、诊断、鉴别诊断和严重程度评估1.临床表现:AECOPD的主要症状是气促加重,常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和/或黏度改变以及发热等。此外,可出现心动过速、呼吸急促、全身不适、失眠、嗜睡、疲·2401·国际呼吸杂志2017年7月第37卷第14期IntJRespir,July2017,Vol.37,No.14乏、抑郁和精神紊乱等非特异性症状。当患者出现运动耐力下降、发热和/或胸部影像学异常时可能为慢阻肺症状加重的临床表现。痰量增加及出现脓性痰常提示细菌感染[17]。AECOPD症状通常持续7~10d,但可能持续更久。AECOPD可使慢阻肺稳定期的疾病进展。若急性加重后恢复缓慢则更可能加速疾病进展。慢阻肺患者经历了一次急性加重后,再次加重的可能性增加。一些慢阻肺患者出现频繁急性加重(定义为每年有2次及以上的急性加重),与无频繁急性加重的患者相比,患者的健康状态更差,发病率更高。在不同严重程度的组别中,均存在频繁急性加重风险较高的慢阻肺患者,且过去1年中急性加重的次数是患者将来急性加重频率的强有力的预示因子。其他因素也会增加急性加重风险和/或增加急性加重的程度,如CT显示明显的肺气肿或气道壁增厚及慢性支气管炎的病史[1]。2.诊断:目前AECOPD的诊断完全依赖于临床表现。即患者主诉症状的突然变化(基线呼吸困难、咳嗽、和/或咳痰情况)超过日常变异范围。AECOPD是一种临床除外诊断,临床和/或实验室检查排除可以解释这些症状突然变化的其他特异疾病。某些生物标志物与AECOPD的发生有关。2017年GOLD报告提及血嗜酸粒细胞可作为预测急性加重的生物标志物,较高的血嗜酸粒细胞计数可预测急性加重风险的增加,可以指导慢阻肺稳定期吸入糖皮质激素的个体化治疗,但是还需要进一步研究血嗜酸粒细胞的临界值[1]。由于AECOPD的异质性,目前不太可能指望发现单一的生物标志物来预测AECOPD,以后期待有一组生物标记物可以用来进行更精确的病因学诊断[18-20]。3.鉴别诊断:10%~30%重度急性加重的慢阻肺患者治疗效果差。对于这些病例应重新评估是否存在容易与AECOPD混淆的其他疾病,例如:肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等。药物治疗依从性差也可引起症状加重,与真正的急性加重难以区分。血脑钠肽水平升高结合其他临床资料,可以将由充血性心力衰竭而引起的急性呼吸困难与AECOPD区分开来[21-22]。4.实验室检查:(1)常规实验室检查:血红细胞计数及红细胞压积有助于了解红细胞增多症或有无出血。血白细胞计数通常对了解肺部感染情况有一定帮助。部分患者肺部感染加重时白细胞计数可增高和/或出现中性粒细胞核左移。相当比例的慢阻肺患者的气道、肺和血液中嗜酸粒细胞增多。部分AECOPD患者的嗜酸粒细胞、中性粒细胞以及其他炎症细胞数量同时增加。痰中嗜酸粒细胞的存在与病毒感染易感有关。如果在急性加重时伴有痰或外周血中嗜酸粒细胞增多,则对全身糖皮质激素治疗的反应性更好[