侵袭性肺真菌病诊治指南解读

中国药物应用与监测2011年10月第8卷第5期ChineseJournalofDrugApplicationandMonitoring,Vol.8,No.5,October2011·261·侵袭性真菌病（invasivefungaldisease,IFD）是临床常见的感染类型，其发病率在器官移植受体、恶性肿瘤等免疫抑制患者中高达20%~40%[1-2]。尽管有新的抗真菌药物问世，IFD仍是免疫抑制患者的重要死亡原因之一[2]。我国IFD的主要病原体为曲霉、隐球菌和念珠菌，而肺是IFD昀常见的靶器官，本文结合我国《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与原则》[3]、《肺真菌诊断和治疗专家共识》[4]以及美国感染病学会（IDSA）、美国胸科学会（ATS）的相关指南和共识[5-8]讨论侵袭性肺曲霉病、隐球菌病和念珠菌病的临床诊治。1侵袭性肺真菌病的分级诊断2002年，欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组与美国过敏和感染病研究所真菌病研究组（EORTC/MSG）发表了《癌症和造血干细胞移植患者机会性真菌感染定义的国际共识》，提出了确诊、临床诊断、拟诊3个诊断级别和相应的诊断标准，并在2007年加以修订[1]。新定义的适用范围从癌症和造血干细胞移植拓展为所有器官移植所致的免疫抑制患者和慢性肉芽肿病、严重联合免疫缺陷病等先天性重症免疫缺陷病患者，但不包括重症监护病房（ICU）患者。在新定义中，保留了确诊、临床诊断、拟诊3级诊断，但要求尽量减少拟诊。确诊只需要具备组织学或无菌体液检测确定的微生物学证据，因此不涉及宿主因素；临床诊断由宿主因素、临床标准及微生物学标准3部分构成；拟诊指仅符合宿主因素和临床标准而缺少微生物学证据者。新定义特别指出，宿主因素与危险因素不是同义词，前者指明确的好发获得性真菌病的个体特征，故将原来的体温（38℃或36℃）、发热4d以上经广谱抗生素治疗无效和移植物抗宿主病（GVHD）等删除或改作为临床特征。临床标准原来分主要标准和次要标准，新定义则不再区分，就下呼吸道真菌病而言仅列举了3种CT征象（浓密的境界清楚的病灶伴或不伴晕影、空气半月征或空洞，具备任何1种即可）。总体而言，新修订的定侵袭性肺真菌病诊治指南解读张　静，何礼贤（复旦大学附属中山医院呼吸科，上海200032）[摘要]侵袭性肺真菌病日益成为临床常见的感染类型以及免疫抑制患者的重要死亡原因。曲霉、隐球菌和念珠菌是导致侵袭性肺真菌病的主要病原体。本文结合我国《中华内科杂志》编委会、中华医学会呼吸病学分会以及美国感染病学会、美国胸科学会等学术团体昀新发布的指南和共识讨论侵袭性肺真菌病的分级诊断及其适用范围，分别探讨侵袭性肺曲霉病、隐球菌病和念珠菌病的诊断、治疗原则、药物选择及疗程。[关键词]侵袭性肺曲霉病；肺隐球菌病；侵袭性肺念珠菌病；指南[中图分类号]R56[文献标识码]A[文章编号]1672–8157(2011)05–0261–05InterpretationofguidelinesforinvasivepulmonaryfungaldiseaseZHANGJing,HELi-xian(DepartmentofRespiration,ZhongshanHospitalFudanUniversity,Shanghai200032,China)[ABSTRACT]Invasivefungaldiseaseiscurrentlyacommontypeofinfectionsindailyclinicalpractice.Itisacknowledgedasamajorcauseofdeathinpatientswithimmunosuppression.Threeleadingtypesofinvasivefungaldiseaseareaspergillosis,cryptococcosisandcandidiasis.ChineseRespiratorySocietyandtheeditorialcommitteeofChineseJournalofInternalMedicinehavereleasedguidelinesandconsensusonthediagnosisandtreatmentofinvasivefungaldiseases.InfectiousDiseasesSocietyofAmericaandAmericanThoracicSocietyalsoupdatedtheirrelevantguidelinesandstatementsrecently.Basedontheseguidelinesandstatements,thisarticlediscussedthedefinitionandgradingdiagnosisforinvasivepulmonaryfungaldisease.Thediagnosis,therapeuticprinciples,drugselectionandcourseoftreatmentofinvasivepulmonaryaspergillosis,cryptococcosisandcandidiasiswerealsodescribedrespectively.[KEYWORDS]Invasivepulmonaryaspergillosis;Pulmonarycryptococcosis;Invasivepulmonarycandidiasis;Guideline·专家论坛·[作者简介]张静，女，博士，主治医师，研究方向为肺部感染和慢性阻塞性肺疾病。guide.medlive.cn·262·中国药物应用与监测2011年10月第8卷第5期ChineseJournalofDrugApplicationandMonitoring,Vol.8,No.5,October2011义和标准较原来更为严格。为了规范IFD的诊断，我国也先后发布了指南和共识，例如《中华内科杂志》编委会组织专家制订的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准和治疗指导则》[2]和《肺部侵袭性真菌感染的诊断标准和治疗指导则》[3]、中华医学会呼吸病学分会发布的《肺真菌病诊断和治疗专家共识》[4]、中华医学会重症医学分会制订的《重症加强治疗病房侵袭性真菌感染治疗指南》[9]等，这些文件基本沿用了3级诊断原则。然而，需要说明的是：①EORTC/MSG分级诊断是为临床和流行病学研究尤其是药物临床研究而制订的，不一定完全适用于IFD的临床诊治；②分级诊断及其标准主要适用于侵袭性曲霉病，尽管修订版力图使之适用于所有IFD，并且为此增加了地方性真菌病的分级诊断标准[1]，但是IDSA仅在关于曲霉感染的新指南中认可3级诊断，而念珠菌和隐球菌新指南则对此只字未提；③不同IFD的宿主因素和临床特征不尽相同，在非免疫抑制患者某些真菌病（如隐球菌病）亦相当常见，并不存在宿主因素，很难用一种模式套用。因此，EORTC/MSG的分级诊断应当作为一种研究规范，特别是药物临床试验设计必须遵循，其他研究（如病例研究）亦可参考；而对于日常临床诊疗不必拘泥于此，但同样要求尽量获取微生物学和病理组织学的证据。2侵袭性肺曲霉病侵袭性曲霉病的危险因素分为：1）高危：急性髓细胞白血病、异基因造血干细胞移植（HSCT）、实体器官（心、肺、肝）移植；2）中危：急、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、COPD、AIDS、骨髓再生障碍综合征；3）低危：自体造血干细胞移植、何杰金淋巴瘤、慢性髓细胞增生紊乱、实体癌、骨髓瘤、肾移植、慢性免疫性疾病、系统性红斑狼疮[10]。侵袭性肺曲霉病（invasivepulmonaryaspergillosis,IPA）的临床类型尚无统一分类，通常包括：1）急性IPA，可进一步分为血管侵袭性和气道侵袭性，后者占IPA的13%~34%[11]，多见于非粒细胞缺乏患者；2）急性播散性肺曲霉病；3）慢性坏死性肺曲霉病（chronicnecrotizingpulmonaryaspergillosis,CNPA）和坏死性曲霉性支气管炎（necrotizingaspergilosisbronchitis），即所谓的半侵袭性肺曲霉病。2.1诊断参照分级诊断标准，免疫功能抑制患者出现感染征象，血清半乳甘露聚糖（GM试验）和/或1,3-β-D葡聚糖（G试验）阳性，并和CT影像学上肺曲霉病表现相符即符合临床诊断。指南中特别指出，临床诊断是确定性较高的诊断，对于确诊和临床诊断的病人给予同样的治疗可以获得相似临床疗效[5]。其他人群缺乏临床研究数据，因此也多参照此标准。2007年Bulpa等[12]提出了慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并IPA的诊断标准，比较大的差异是在宿主因素中更特异性地规定“应用糖皮质激素治疗的COPD患者以及重度、极重度COPD患者”；而在临床特征中则强调“近期有气急加重，经充分治疗（包括抗生素）无好转”。2.2抗真菌治疗策略基于IPA的分级诊断，其治疗也有相应的策略[5]。对于粒细胞缺乏等易感人群，预防性抗真菌治疗依然是重要的防治手段。预防治疗的人群主要为高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者、急性淋巴细胞白血病诱导阶段粒细胞缺乏的同时接受大剂量皮质激素的患者、粒细胞及淋巴细胞双重减少的患者、重症再生障碍性贫血患者、肺移植患者等。中性粒细胞减少症患者若出现广谱抗细菌药物治疗无效的持续发热，可给予经验性抗真菌治疗。在高危患者中如果连续监测血GM试验、PCR呈阳性和/或动态变化，则应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗，即抢先治疗。2.3抗真菌药物选择及疗程预防治疗应选择毒性小、安全性好、性价比高的药物。HSCT受者以及急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征患者推荐予以泊沙康唑，其他可选择的药物包括伊曲康唑、米卡芬净、脂质体两性霉素B吸入剂等。经验性抗真菌治疗推荐选择两性霉素B及其脂质体、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬净。IPA患者的首选初始治疗推荐静脉或口服伏立康唑，病情严重者推荐使用静脉制剂（6mg·kg-1，q12h，第1天，之后4mg·kg-1，q12h，至好转后口服伏立康唑200mg，q12h或伊曲康唑400~600mg·d-1）。部分患者可将两性霉素B脂质体作为初始治疗的替代（两性霉素B脂质体3~5mg·kg-1·d-1，好转后口服伏立康唑200mg，q12h或伊曲康唑400~600mg·d-1）。如初始治疗无效，需在明确诊断的情况下进行补救治疗，可选择卡泊芬净（70mg第一天，之后50mg·d-1）或米卡芬净（100~150mg·d-1）、脂质体两性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑。然而，在伏立康唑初始治疗失败的IPA患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗。在初始治疗中不推荐常规采用联合治疗，而在标准治疗不能耐受、多耐药菌感染或广泛感染时可考虑联合治疗。此外，补救治疗时可在当前治疗的基础上另外添guide.medlive.cn中国药物应用与监测2011年10月第8卷第5期ChineseJournalofDrugApplicationandMonitoring,Vol.8,No.5,October2011·263·加新的抗真菌药物。对在唑类药物预防或抑制治疗过程中出现突破性侵袭性曲霉菌病时，应换用另一类药物[5-6]。CNPA轻、中症患者推荐伏立康唑200mg，q12h或伊曲康唑400~600mg·d-1，直至全部临床症状和影像学异常消失；重症患者推荐两性霉素B脂质体或伏立康唑静脉给药，同IPA治疗。IPA的昀短疗程为6~12周，应该根据治疗反应决定。停止抗真菌治疗的前提是影像学吸收、曲霉清除以及免疫功能恢复。值得指出的是，血清GM试验结果降至正常并不足以作为停止抗真菌治疗的唯一标准。对于免疫缺陷患者，应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散。对于已治疗成功的IPA患者，若预期将发生免疫抑制，重新应用抗真菌治疗能预防感染复发。2.4免疫调节治疗在IPA治疗中，很重要的一点是逆转免疫抑制状态（如减少皮质激素的剂量）或从粒缺中恢复。急性白血病患者应用粒细胞-巨