(临床医学)B细胞淋巴瘤的规范诊疗

B细胞淋巴瘤的规范诊疗通州人民医院血液科B细胞肿瘤WHO分类慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤B-幼淋巴细胞性白血病淋巴浆细胞性淋巴瘤脾边缘区淋巴瘤毛细胞性白血病浆细胞骨髓瘤骨的孤立性浆细胞瘤骨外浆细胞瘤MALT淋巴瘤淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤/白血病前体B细胞肿瘤前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟B细胞肿瘤美国德国南非阿联酋印度香港台湾弥漫大B细胞型28302859334647边缘带细胞型694441021非特异性外周T细胞型34825109滤泡型31183371586套细胞型7810532Burkitt和Burkitt样23213422前体T细胞淋巴瘤/白血病2124641间变大细胞型2137434小淋巴细胞/慢淋71181531结外NK/T细胞型，鼻型00000.584主要类型的地区分布特点规范化诊断与治疗规范化诊断病理诊断临床分期预后因素分层治疗如何分层及选择治疗途径一线与二线治疗造血干细胞移植维持治疗治疗相关问题的处理乙肝患者的免疫化疗肿瘤溶解综合症目前诊疗中常见问题一：诊断过程不严谨，缺乏足够资料，导致误诊非淋巴瘤误诊为淋巴瘤淋巴瘤长期无法确诊淋巴瘤分型错误，治疗选择不当二.治疗策略不当未按分层原则选择最优治疗途径随意更改标准方案的药物品种，剂量不按照规定时间周期进行治疗目前诊疗中常见问题三：不及时评估疗效耐药患者未能及时更改治疗策略，失去最佳治疗时机对个体的化疗敏感性无准确把握，容易导致过度治疗或治疗不足四：部分患者接受过度治疗一线治疗已结束并获得完全缓解的患者继续进行无指征的化疗对部分耐药的难治患者进行无目的性的盲目化疗目前诊断中需要注意的问题一：诊断取材细针穿刺检查结果不能单独作为诊断依据淋巴结活检需要取得带包膜的完整淋巴结尽可能不取腹股沟淋巴结活检二：结合病理检查外的其它辅助检查流式细胞学细胞遗传学基因表达谱治疗中需要注意的问题一：按照循证医疗原则对患者合理分层治疗二：个体化治疗不是随意化治疗，而是根据个体情况不同，按照循证医疗原则，结合个体情况，选择合理治疗途径三：治疗时应兼顾疗效与不良反应，短期及长期利益，既要避免治疗不足，也要避免过度治疗B细胞淋巴瘤的规范诊疗流程一：明确病理诊断类型、亚型二：根据危险因素进行分层分期分组、预后指数三：患者状况评估体力状况、并发症、重要脏器功能、经济状况、治疗意愿四：选择恰当治疗方案五：定期评估治疗反应，根据疗效进行调整六：治疗完成后定期随访七：维持治疗?滤泡性淋巴瘤(FL)FL临床特点☞中老年人，中位年龄59岁，男∶女＝1∶1.7☞浅表淋巴结无痛性逐渐增大☞常累及脾、骨髓、外周血、口咽环和胃肠道☞2/3患者为临床Ⅲ-Ⅳ期☞5年生存率72%FL形态学肿瘤细胞中心细胞，中心母细胞组织结构滤泡+/-弥漫性区域FL免疫表型CD10+,bcl-6+,bcl-2+,CD23+/-,CD43-,CyclinD1-,CD5-CD20+,CD79a+,FL遗传学☞T(14;18)(q32;q21)70-90%☞Bcl-6基因重排5-15%FL病理报告应包括肿瘤性滤泡的比例滤泡为主滤泡75%滤泡-弥漫混合滤泡25%~75%弥漫为主性滤泡＜25%分级（依据肿瘤性滤泡内CB数）1≤5CB/HPF26-15CB/HPF3a＞15CB/HPF，混有一些CC3b只有CB如有弥漫大B细胞淋巴瘤区域，应注明比例FL分级问题分级是FL唯一的病理学预测指标FL-IIIb级更接近DLBCL（二者预后无显著性差异）FL-IIIb少见（占FL-III级的25%）FL-IIIb治疗采用DLBCL方案FL预后因子GELF标准受累淋巴结区≥3个，直径≥3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径≥7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞1.0×109/L和/或血小板100×109/L）白血病（恶性细胞5.0×109/L）FLIPI•年龄≥60岁•AnnArbor分期III~IV期•血红蛋白水平12g/dL•血清LDH水平正常上限•受累淋巴结区数量≥5FL（1-2度）:治疗指征入选临床试验有B症状自身免疫性血细胞减少危及重要脏器功能大肿块至少6个月肿瘤持续进展患者希望治疗FL治疗原则Ⅰ/Ⅱ期RT30-36Gy(受累野和扩大野)化疗±RT观察IIx、Ⅲ、Ⅳ期无治疗指征观察等待有治疗指征局部放疗（减轻局部症状）或一线治疗或临床试验2008NCCN单纯化疗治疗FL无论使用何种化疗方案，均不能改善FL患者的总生存滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗不能彻底清除骨髓中肿瘤细胞单纯化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能获得分子学缓解80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至疾病进展2005ASH会议首次发表免疫化疗可以显著延长初治FL患者的总生存M39021研究:R-CVPvs.CVPGLSG(德国低度淋巴瘤研究组)2000研究:R-CHOPvs.CHOPM39023研究R-MCPvs.MCP研究方案随访时间中位TTFOSR-CVPvsCVP42月27月:6.6月(p0.0001)(预估3年)89%:81%(p=0.055)1R-CHOPvsCHOP18月未达到:29月(p0.0001)(预估2年)95%:90%(p=0.016)2R-MCPvsMCP37月54月：25月(PFS)(p0.0001)(3年)88%:74%(p=0.014)33个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存的随机对照临床试验HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350美罗华改变了FL的临床病程1,2美罗华改变了FL的治疗1.FisherR,etal.JClinOncol2005;23:8447–8452.2.BritishColumbiaCancerAgencydata.时间(年)01015202550.80.60.40.201.01998–20061989–971980–88OS病人的治疗将会受到怎样的影响?BCCAdata利妥昔单抗一线治疗滤泡性淋巴瘤历史数据显示化疗不能延长总生存美罗华显著提高临床疗效#提高缓解率,尤其是完全缓解率#延长无进展生存/无失败生存,总生存时间（OS）为FL患者带来显著的生存益处#美罗华一线治疗FL，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为FL患者提供显著的生存益处滤泡性淋巴瘤推荐治疗方案一线方案苯达莫司丁+美罗华CHOP+美罗华CVP+美罗华fludarabine+美罗华FND+美罗华放射免疫治疗美罗华CTX苯丁酸氮芥二线方案化疗-免疫治疗（如一线治疗）FCM+美罗华自身移植异基因移植放射免疫治疗滤泡性淋巴瘤的维持治疗滤泡性淋巴瘤容易反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的随时间的延长提高疗效(PRCR)保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS)13彻底清除微小病灶(MRD),延长无病生存时间(DFS)1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:52330研究患者类型诱导治疗方案维持治疗方案/疗程中位PFS(维持:观察)SAKK35/98初治/复发4xR1xR/2月x4疗程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8xCVP4xR/6月x4疗程61月：15月EORTC20981复发6xCHOP/6xR-CHOP1xR/3月x8疗程51.6月：14.5月利妥昔单抗维持治疗初治/复发FLHochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349vanOersal.Blood2005;106:Abs.353GhielminiM,etal.Blood2004;103:44164423.新的NCCN指南关于滤泡性淋巴瘤的维持治疗化疗后继以放射免疫治疗（1类）作为一线巩固或维持治疗利妥昔单抗的维持治疗（2B类）滤泡性淋巴瘤（1-2度）:疾病进展疾病进展应排除转化（组织学证据）尤在下列情况：LDH单一病灶不成比例增大结外病灶发展镓摄入超过原有基线新的B症状出现发生转化——以蒽环类药物为基础的治疗组织学转化（弥漫性B细胞淋巴瘤）临床试验既往治疗放免治疗多种多样广泛转化化疗±美罗华放射治疗姑息或支持治疗既往未治或很少治疗局部转化以蒽环类为基础化疗+美罗华±RT弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）DLBCL临床特点☞最常见的恶性淋巴瘤，西方国家占所有淋巴瘤的30~40%，亚洲人群发病率高于西方人群☞任何年龄均可发生，高峰年龄60~69岁，男性稍多☞起病多见为淋巴结无痛性增大，40%可原发于结外☞可原发或继发于其它小B细胞淋巴瘤☞50%患者临床分期Ⅲ或Ⅳ期☞总的5年生存率46%DLBCL形态学肿瘤细胞中心母细胞，免疫母细胞，浆母细胞或多叶核细胞组织结构弥漫性生长DLBCL免疫表型CD10+/-(~40%),bcl-6+/-(~60%)MUM-1-/+,CD138-/+bcl-2+/-(~50%),CD5-/+(10%)CD20+,CD79a+CD23-,CD43-,CyclinD1-CD30+(间变性变型)DLBCL遗传学t(3;14)(q27;q32)~35%t(14;18)(q32;q21)20~35%t(8;14)(q24;q32)~10%DLBCL的基因分型RosenwaldA,etal.NEnglJMed.2002Germinal-centerB-cell–likeType3ActivatedB-cell–likeGCB型ABC型OS比较5-yearOSGCBnon-GCB76%34%DLBCL最新分型类型%NHLDLBCL，非特指型(NOS)31生发中心B细胞淋巴瘤(GCB)活化B细胞淋巴瘤(ABC)EBV+DLBCL，NOS淋巴瘤样肉芽肿病淋巴瘤富于T/组织细胞LBCL原发纵隔LBCL2原发渗出性大B细胞淋巴瘤＜1血管内大B细胞淋巴瘤＜1原发性皮肤淋巴瘤，腿型＜1浆母细胞性淋巴瘤＜1ALK+DLBCL＜1原发CNSDLBCL＜1ArlieHouse,Virginia,inMarch2007国际预后指数(IPI)所有患者：年龄60IPI：低0-1LDH正常值低中2PS2~4中高3Ⅲ或Ⅳ期高4-5结外累及1个部位患者≤60Ⅲ或Ⅳ期年龄调整IPI：低0PS2-4低中1LDH正常值高中2高3弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI2aaIPI≥2≤60岁60岁年轻高危老年年轻低危CHOP-DLBCL曾经的一线标准方案总生存率比较Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年患者死亡3年生存预测CHOP-212268854%m-BACOD2239352％ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)初治DLBCL18-60岁aaIPI0,1II-IV期I期合并大包块6x类CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E)6x类CHOP(CHEMO)+美罗华+30-40Gy(Bulk,E)随机类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究)PfreundschuhM,etal.LancetOncol