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Caucherdisease医学遗传学学习讨论成果展示有个叫琪琪的小女孩，她快3岁了，有个简单的愿望——让爸爸背一下。可是，要满足这个愿望有点难——祺祺的肚子肿胀得像怀孕七八个月的孕妇，腰椎都被挤压得变形了，真背的话，恐怕她会很难受。临床体征与分型病因及发病机制戈谢病的治疗戈谢病的诊断戈谢病的研究前景病因及发病机制常染色体隐形遗传病（1p21的GBA基因点发生了突变），属于溶酶体储存症。正常情况下当细胞死亡后由巨噬细胞吞噬而降解。由于患者第一常染色体上编码葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase)的基因发生突变，此酶失去正常功能，即巨噬细胞吞噬坏死细胞后不能完全降解掉。这些坏死细胞膜结构的脂肪聚集在巨噬细胞溶酶体中，称为gaucher’scell.autosomalrecessiveinheriteddisease[1][2]normalplasmamembranestructure临床体征与分型Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Gaucher病于任何年龄自出生至80岁均可发病，但以少年儿童多发，7岁以下更多。可分为三型：Ⅰ型（非神经病变型）为最常见亚型（在欧美达90%，东北亚患者中占比例略低），无原发性中枢神经系统受累表现，约2/3患者在儿童期发病。一般来说，发病越早，症状越重。脏器受累主要表现：肝脾肿大，尤以脾肿大显著血小板减少和贫血多有骨骼受侵部分有肺部受累Ⅱ型（急性神经病变型）Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期，进展较快，病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现，精神运动发育落后，2~4岁前死亡。一些重度患者会出现关节挛缩。早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。Ⅲ型可分为三种亚型以较快进展的神经系统症状（眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆）及肝脾肿大为主要表现的Ⅲa型；以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的Ⅲb型；其他症状较轻，以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现，主要出现在德鲁兹人群的Ⅲc型。Ⅲ型（慢性或亚急性神经病变型）戈谢病三型总结戈谢病的诊断葡萄糖脑苷脂酶活性检测骨髓形态学检查基因检测影像学诊断[3]1.葡萄糖脑苷脂酶活性检测是戈谢病诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性明显降低至正常值低限的30%以下时，即可确诊戈谢病。外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性检测需采集新鲜全血样本，并在短时间内分离白细胞。2.大多数戈谢病患者骨髓形态学检查能发现特征性细胞即“戈谢细胞”，该细胞体积，细胞核小，部份胞质可见空泡。但该检查存在假阴性及假阳性的情况。当骨髓中查见“戈谢细胞”时，应高度怀疑戈谢病，但并不能确诊戈谢病，需在鉴别区分其他疾病的同时，进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。3.如果已通过酶学检测确诊戈谢病，可进行基因分子检测，以预测患慢性神经性戈谢病的风险，以及确定合理的治疗、随访方案。4.骨骼受累是戈谢病的主要临床特征之一。理论基础是：含有葡糖脑普脂的戈谢细胞在骨内沉积，破坏并取代正常骨组织，同时骨内滋养血管受压，局部组织缺血坏死。磁共振成像不仅可以显示病变纵向累及范围,而且对骨髓内病变极为敏感。戈谢病早期骨骼外侧无改变,骨破坏不明显时，即能显示髓内的异常信号。选用T1,T2WI及脂肪抑制技术可准确显示髓内受累程度，是戈谢病骨骼病变诊断和治疗评价的最佳方法。由于戈谢病误诊、漏诊率较高，白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、尼曼匹克病、地中海贫血等疾病临床表现与戈谢病相似，需注意鉴别诊断。最后往往进行葡萄糖脑苷脂酶活性检测以确诊。戈谢病的治疗骨髓移植：出现在酶替代治疗之前，通过骨髓移植提供有功能的来自捐赠者的巨噬细胞以改善患者的系统性病变，之后便以ERT为主。酶替代治疗(Enzymereplacementtherapy,ERT)：最早用于戈谢氏病治疗的酶是阿糖苷酶，其后的伊米苷酶(如同阿糖苷酶一样，本品适用于确诊为I型的患者)，是利用重组DNA技术结合中国仓鼠卵巢细胞培养技术获得。缺点：ERT的主要缺点是经静脉给药，其无法通过血脑屏障以及淋巴结，对神经相关的症状无法缓解并且花费较高，但其仍是目前最主要的治疗方法。[4]治疗效果本底物抑制剂治疗(Substratereductiontherapy,SRT)：通过葡糖脑苷脂合成抑制剂减少葡糖脑苷脂的合成而减少戈谢细胞的生成，其产品N-丁基-1-脱氧野尻（kāo）霉素用于成人轻症戈谢病患者，但是尚未应用于儿童。口服制剂，应用相对方便，脱氧野尻（kāo）霉素的衍生物即神经酰胺的类似物已经完成I期临床试验，初步结果令人满意。缺点：不良反应为腹泻、感觉异常、轻微震颤以及轻微呕吐等消化道症状，一般通过调整饮食能加以控制。药理性分子伴侣治疗(Pharmacolo-gicalchaperonetherapy,PCT)：对于神经性戈谢氏病更具有应用前景。PCT是一种新的正在探索的治疗途径，分子伴侣通过稳定促进酶的正确折叠，使酶不被分解而顺利转运行使功能。缺点：戈谢氏病还在基础研究阶段。基因治疗应用造血祖细胞，成肌细胞移植，将GBA基因导入患者体内，并通过其增生特性在体内获得大量含有GBA基因的细胞，产生具有生物活性的β-葡糖脑苷脂酶，起到持久治疗作用。预后戈谢病Ⅰ型进展缓慢，脾切除后可长期存活，智力正常，但生长发育落后。对葡糖脑苷脂酶制剂替代治疗反应显著，预后最好。戈谢病Ⅱ型多于发病后1年内死于继发性感染，少数患者可存活2年以上。戈谢病Ⅲ型多由于神经系统症状较重，死于并发症。护理纠正贫血骨折的护理避免外伤病情观察加强心理护理2014年8月19日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Cerdelga(eliglustat)为长期治疗药Cerdelga是一种硬明胶胶囊含eliglustat被口服。在有戈谢病1型病人中，该药物显示通过抑制形成脂肪物质代谢过程慢下脂肪物质的生成，对1型患者症状有一定的改善。在Cerdelga临床试验中最常观察到的副作用是疲乏，头痛，恶心，腹泻，背痛，四肢痛，和上腹痛。[7][8]最新研究发现，帕金森病和戈谢病有一定的相关性，GBA基因突变的人很可能患帕金森病，而伴有戈谢病的帕金森病人症状和对药物的敏感性有所不同。NCATS研究人员发现了一个有希望的分子——NCGC607。在患者的干细胞衍生出来的神经元中，NCGC607可逆转脂质积累，并降低α-突触核蛋白数量，表明这是一种治疗帕金森病的可能策略。下一步研究人员将测试一种新的分子以观察能否将其研发成一种用于治疗戈谢病和帕金森病的适当的原型药物。[1]ROBERTJ.HOOKERGENETICSANALYSISANDPRINCIPAL4THEDITION(2012)[2]AabhaNagral(2014)”Gaucher’sdisease”journalofclinicalandexperimentalHepatology.[3]李金,汪海源,邵华,于晓会。戈谢病的研究进展。中国医科大学第二临床学院,辽宁,沈阳110004,2002-05-28[4]刘林玉，2杜司晨，3张进，4马端.戈谢氏病致病机制及治疗方法.遗传Hereditas(Beijing)2015年6月,37(6):510―516[5]宋颖，田宇，柳琳琳，等.戈谢病合并巨脾围手术期护理[J].吉林医学，2013,34（33）：7100-7101[6]尚饼英，刘晓丽，等.1例戈谢病合并直肠息肉脱落出血病人的护理[J].护理研究，2010,（23）：2159-2160[7]LUKINAE，NOＲAWATMAN，DＲAGOSKYM，etal．Eliglus-tat，aninvestigationaloraltherapyforGaucherdiseasetype1:phase2trialresultsafter4yearsoftreatment［J］．BloodCellMolDis，2014，53(4):274－276．[8]ANewGlucocerebrosidaseChaperoneReducesα-SynucleinandGlycolipidLevelsiniPSC-DerivedDopaminergicNeuronsfromPatientswithGaucherDiseaseandParkinsonism,ElmaAflaki,DanielK.Borger,NimaMoaven,BarbaraK.Stubblefield,StevenA.Rogers,SamarjitPatnaik,FrankJ.Schoenen,WendyWestbroek,WeiZheng,PatriciaSullivan,HidejiFujiwara,RohiniSidhu,ZaydMKhaliq,GriselLopez,DavidS.Goldstein,DanielS.Ory,JuanMarugan,andEllenSidransky,TheJournalofNeuroscience,published12July2016.参考文献：10.8小组成立10.9确定学习课题---gaucerdisease10.11确定小组分工组长：丁佳涵报告员：刘小娜记录员：侯亚信联络员：崔天然材料搜集：病因和发病机制：黄戴成、王森临床体征：阿夏米古力诊断和护理：丁佳涵、朱淼研究前景：缪颖杰材料整理、初期汇总：崔天然、侯亚信ppt制作：朱梦炜、魏丹