35章-beta-内酰胺类抗生素

1第三十五章－内酰胺类抗生素Chapter35-lactamantibiotics2NSOR1OCH3CH3OHOHABCB-内酰胺环N3青霉素类(penicillins)头孢菌素类(cephalosporins)非典型－内酰胺抗生素类－内酰胺类抗生素：4第一节－内酰胺类抗生素的共性抑制转肽酶活性触发细菌的细胞壁自溶酶活化1.抗菌机制：2.耐药机制产生水解酶；非水解机制；对药物亲和力降低；自溶酶改变3.影响-内酰胺类抗生素作用的因素药物透过G+细胞壁或G-脂蛋白外膜的难易程度；药物对-内酰胺酶的稳定性；药物对PBPs的亲和性。56青霉素结合蛋白PBPs-G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(D-Ala)D-Alam-DapD-GluL-Ala-G-M-G-M--G-M-G-M-L-AlaD-Glum-DapD-Ala(D-Ala)D-Alam-DapD-GluL-Ala-G-M-G-M-D-Ala转肽酶D-Ala+-内酰胺抗生素COOHCH3CH3CHCNSNHCROOCOOHCH3CHCNNHCROOCHCH2HD-丙氨酰-D-丙氨酸I.抑制转肽酶活性89自溶酶自溶酶抑制物内酰胺类抗生素×胞壁质水解II.触发细菌的细胞壁自溶酶活化10产生水解酶（-lactamase)药物对PBPs的亲和力降低内源性耐药&获得性耐药药物不能在作用部位达到有效浓度孔道蛋白数量和质量的改变；主动外排系统加强。耐药性机制CHCSCHCCHCCONHCOR1R2HCNNSHCCOOHCH3CH3CNHCORO青霉素类头孢菌素类β-内酰胺酶酰胺酶β-内酰胺酶灭活β-内酰胺类抗生素作用位点产生水解酶（-lactamase)耐药性机制Ⅰ类C头孢菌素酶头孢菌素类Ⅱ类2aA青霉素酶青霉素类2bA广谱酶青霉素类、头孢菌素2beA超广谱酶青霉素类、头孢菌素、单环类2brA耐酶抑制剂酶青霉素类2cA羧苄青霉素酶羧苄青霉素酶2dD邻氯青霉素酶邻氯青霉素酶2eA头孢菌素酶头孢菌素类2fA碳青霉烯酶碳青霉烯类Ⅲ类B金属酶大多数β-内酰胺类Ⅳ类？青霉素酶青霉素类Bush(BJM)Ambler名称水解药物β-内酰胺酶分类13第二节青霉素类“丹曲”历经旬日，蛆蝇不敢近，色味不离初，盖奇药也。宋应星（1587-1661）14第二节青霉素类费莱明佛罗理钱恩获1945年的诺贝尔生理学或医学奖。156APA青霉素类的基本化学结构第二节青霉素类6-氨基青霉烷酸16一.天然青霉素：青霉素G(PenicillinG)苄青霉素（benzylpenicillin)计量表示单位：Internationalunit,IU1mg纯青霉素G钠盐相当于1670IU1mg纯青霉素G钾盐相当于1598IUNNSHCH3CH3HOHOOOCH2H17[体内过程]1，吸收：口服吸收差，故常规肌肉或静脉给药。2，分布：在细胞外液分布广泛，但房水、脑脊液中浓度较低3，排泄：几乎全部以原型从尿中排出4，相互作用：丙磺舒可与其竞争肾小管分泌，两药合用时可提高青霉素G血液浓度，延长t1/2。18对革兰氏阳性球菌、杆菌，革兰氏阴性球菌有强大的杀菌作用；•对螺旋体、放线菌也有效；•对革兰氏阴性杆菌作用较弱；•对阿米巴、立克次体、真菌、病毒无效。[抗菌谱]19[临床应用]首选药5.金黄色葡萄球菌6.淋球菌药敏试验4.革兰氏阳性杆菌：破伤风、白喉、炭疽病主要用于各种球菌、革兰氏阳性杆菌、螺旋体所致感染1.链球菌：溶血性链球菌：咽炎、扁桃体炎、猩红热、败血症等草绿色链球菌、粪链球菌：心内膜炎肺炎链球菌：大叶肺炎、中耳炎2.脑膜炎双球菌3.螺旋体感染202.赫氏反应3.高血钾症、高血钠症4.肌肉疼痛5.青霉素脑病6.二重感染（菌群失调、菌群交替症）7.凝血障碍[不良反应]1.变态反应21与PBPs结合力强，杀菌力强，敏感菌首选。两大优点：G+敏感菌杀菌作用强对繁殖期细菌作用强两大弱点：耐药菌多抗菌谱窄（G+）青霉素G抗菌作用特点22二.半合成青霉素+6-APA计量单位：重量单位（g、mg）R1R123半合成青霉素分类口服耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗G-杆菌青霉素24OHOHHNNSR1HCH3CH3HOOOCH2青霉素VCH3CHOCH2丙匹西林CH3OCH非奈西林CHN=NN叠氮西林１.耐酸青霉素R125２.耐酶青霉素R1氟氯西林奈夫西林O-CH3O-CH3甲氧西林NOCH3苯唑西林氯唑西林双氯西林**人体血清中的高峰ug/ml273.广谱青霉素R1R2H名称环西林H氨苄青霉素H依匹西林H阿莫西林匹氨西林氨基类28R1羧苄西林替卡西林卡非西林美洛西林阿洛西林哌拉西林羧基类酰脲基类磺苄西林磺基类294.抗G-杆菌青霉素药物作用靶位蛋白是PBP-2，与药物结合后改变细菌形态成圆形，使细菌不能维持正常形态，引起细菌分裂繁殖受阻。美西林（mecillinam）仅用于部分肠道G-杆菌感染，且单独使用作用弱。替莫西林（temocillin）抗菌谱为肠道G-杆菌、流感杆菌、淋病奈瑟菌。30第三节头孢菌素类cephalosporinsNSOR1OCH3CH3OHOHHOR1ONSNOOHCH2-R2青霉素头孢菌素A)侧链B)-内酰胺环C)噻唑烷环A)侧链B)-内酰胺环C)二氢噻嗪环D)在3位基团ABCABCD6-APA7-ACA7-氨基头孢烷酸31特点抗菌谱广；抗菌作用强；耐青霉素酶，不易耐药；临床疗效高，部分口服；毒性低，较安全，90%penicillin过敏者可用；价格昂贵，除口服制剂不作首选。32常用头孢菌素的特点与临床应用（第一代）药名T1/2（小时）主要特点临床应用头孢噻吩（先锋I）cephalothin0.5~0.7头孢噻啶（先锋II）cephaloridine1.0~1.5头孢氨苄（先锋IV）cefalexin1.0头孢唑啉（先锋V）cefazolin1.8~2.0头孢拉定（先锋VI）cefradine0.8头孢羟氨苄cefadroxil1.2~2.51．抗菌作用与青霉素G相似，对革兰氏阳性菌，包括耐青霉素金葡菌作用强，对革兰氏阴性杆菌作用弱，对螺旋体也有效，对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌、厌氧菌无效，2．对金葡菌产生的β-内酰胺酶较稳定，对其他各种β-内酰胺酶不稳定3．对肾脏有一定毒性4．其中头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄可口服1．主要用于耐青霉素的金葡素感染2．口服头孢菌素可用于轻度及中度呼吸道或尿路感染3．其中头孢氨苄及头孢拉定较常用3334（头孢他定）（头孢曲松）35常用头孢菌素的特点与临床应用（第四代）药物t1/2（小时）主要特点临床应用头孢吡肟头孢匹罗51．对G+抗菌活性较第三代强，但不如第一代2．对肠杆菌、柠檬酸菌、沙雷氏菌落等比其它头孢菌更有效3．不易被质粒介导的酶水解4．对铜绿假单胞作用同第三代产Ⅰ类β内酰胺酶的耐药菌引起的中度和重度感染SNSNNNOCH3NOCOOHCH3OHHH2NCL-·H2OHCl·注射用盐酸头孢吡肟（马斯平maxipime）N1.2-1.75.目前无肾毒性报道36头孢菌素类抗生素的体外抗菌活性分类细菌敏感性G+G-铜绿假单胞菌厌氧菌第一代+++++--第二代+++++-+第三代+++++++第四代++++++++**头孢吡肟对厌氧菌有效37第一代用于耐青霉素的金葡菌感染，第二代用于G－菌感染，第三代对肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效，头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有效，可用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代对G+、G－均有高效。对耐第三代头孢菌素的G－杆菌仍有效。可用于金葡菌、链球菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌、流杆嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症、败血症等。[临床应用]38［不良反应］肾脏毒性（第一代大剂量）与近曲小管细胞损害有关过敏反应二重感染（第三、四代）高血钠症低凝血酶原血症（头孢孟多、头孢哌酮）双硫仑反应（头孢孟多、头孢哌酮）一过性肝功异常(ALT、AST、AKP、rGT及胆红素升高)39低凝血酶原血症凝血酶原凝血酶Vitk依赖羧化酶抗生素40双硫仑反应症状：发生于用药后72小时；恶心、呕吐、头痛、面红、呼吸困难、低血压等。机制：甲硫四唑结构与双硫仑相似，可抑制乙醛脱氢酶，干扰乙醇代谢。预防：用药三天内戒酒。41第四节非典型－内酰胺类药物头霉素类cephamycin氧头孢烯类oxyceohem碳头孢烯类carbapenems,碳青霉烯类-内酰胺酶抑制剂-lactamaseinhibitors单环-内酰胺类monolactam甲氧基取代的-内酰胺类42头霉素C头孢西丁头孢美唑头孢替坦拉氧头孢泰莫西林1.甲氧基取代的-内酰胺抗生素43[特点及应用]头孢西丁、头孢美唑（似二代头孢）：对厌氧菌有良好作用；盆腔、妇科、腹腔等需氧、厌氧菌混合感染。拉氧头孢（似三代头孢）：广谱、耐酶、对厌氧菌作用较强；尿药浓度高，泌尿道感染疗效好。442.碳头孢烯类carbapenems，又称碳青霉烯类亚胺培南16美罗培南NSNHCONCH3CH3HHCOOHCH3CH3HHCHOHO1645泰宁(Tienam)亚胺培南+西司他丁的1:1混合制剂.机制:对细胞壁通透性好；对大多数-lactamases稳定性好；与PBP2亲和力强；西司他丁抑制了近曲小管微绒毛刷状缘的去氢肽酶-1,保持了亚胺培南的抗菌活性,也保护了肾脏。46[临床应用]超广谱抗菌药，其它－内酰胺类耐药的致病菌所致的严重感染；对腹腔内、呼吸道感染，败血症、心内膜炎、泌尿生殖道、骨关节、皮肤和软组织等的感染疗效均极好；G-引起的多重耐药感染。473.－内酰胺酶抑制剂NOOHHOHOHO克拉维酸(棒酸,clavulanicacid)广谱-lactamase抑制剂，抗菌谱广,活性低。复方制剂:奥格门汀(augmentin):克拉维酸+阿莫西林泰门汀(timentin):克拉维酸+替卡西林48舒巴坦(青霉烷砜,sulbactam)特点:对金葡菌、G-杆菌产生的-lactamases有强而不可逆的抑制作用。与其它-lactams合用可增强抗菌作用、扩大抗菌谱，使耐药菌变得敏感。复方制剂：舒巴酮（sulperazone):舒巴坦+头孢哌酮优立新（unasyn):舒巴坦+氨苄西林494.单环－内酰胺类氨曲南磺酰胺菌素异磺酰胺菌素50氨曲南（aztreonam)优点：与青霉素、头孢结构不同，交叉过敏反应少；抗菌谱窄，对需氧性G-菌有强大的作用，对G+菌及厌氧菌无效；不良反应轻，不易出现菌群失调或二重感染，可替代氨基糖苷类抗生素用于老人或肾功能低下者；不易耐药，形成酶药复合物，使酶失活。机制：高亲和力结合PBP3。