药理学课件第二十八章-β-内酰胺类抗生素

2019/10/7药理学β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素是指化学结构中具有β-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类及新型β-内酰胺类。此类抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、疗效高、且药物品种多，故在临床上应用广泛。第二十八章2019/10/7药理学化学结构相似：CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点BA1234R1CNHSNOOR2COO-7123456头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸（6-APA）2019/10/7药理学抗菌机制相似：（1）通过β-内酰胺环与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs）结合，抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（繁殖期杀菌剂）（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。2019/10/7药理学①产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶）------水解酶。②缺乏自溶酶，使菌体自溶减少。③牵制机制---β内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。④改变菌膜通透性，使该类抗生素不能进入菌体内。⑤加速药物外排。⑥改变PBPs，使β内酰胺类对PBPs亲和力降低。【耐药机制】2019/10/7药理学第一节青霉素类本类基本化学结构是由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链（CO-R）组成。母核6-APA由β-内酰胺环（B环）和饱和噻唑环（A环）骈和而成，为抗菌活性必需部分，β-内酰胺环破坏后，抗菌活性即减弱或消失；侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关2019/10/7药理学•天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；•半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代了天然青霉素母核上的侧链而获得。2019/10/7药理学•青霉素G简称青霉素，其侧链为苄基，故又名苄青霉素。青霉素G是从青霉菌培养液中提取的一种抗生素，常用其钠盐或钾盐，其粉剂在室温中稳定，易溶于水；但水溶液极不稳定，20℃放置24h，抗菌活性迅速下降，且可生成与变态反应有关的降解产物青霉烯酸和青霉噻唑等，故应临用现配。酸、碱、醇、重金属及氧化剂均可破坏青霉素，使其抗菌作用减弱或消失，应避免配伍应用。一、天然青霉素青霉素G（PenicillinG）2019/10/7药理学【体内过程】1.不耐酸，口服吸收少且不规则，肌注易吸收，有效血药浓度可维持4-6h。2.分布广，不易透过血脑屏障，但在炎症时可达到有效浓度。3.几乎以原型从肾排泄（肾小管分泌）。与丙磺舒合用，可与青霉素G竞争肾小管分泌。2019/10/7药理学【抗菌作用】青霉素G抗菌谱较窄，对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有强大抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱，对立克次体、真菌、病毒、原虫无效。1.革兰阳性球菌溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌（金葡菌）对青霉素高度敏感。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药，肠球菌敏感性较差。2.革兰阳性杆菌破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉素敏感。2019/10/7药理学3.革兰阴性球菌脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度敏感，淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较普遍，但仍有部分敏感。4.螺旋体梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体对青霉素高度敏感。5.放线菌放线菌对青霉素敏感。抗药性最易对青霉素产生抗药性的细菌是金葡菌，产生抗药性的机制是产生了青霉素酶2019/10/7药理学抗菌特点：1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱;3.对人和动物毒性小，对真菌、病毒无效。2019/10/7药理学【临床应用】青霉素G是最早应用于临床的抗生素，因具有抗菌活性高、毒性低、价格低廉等优点，临床上仍可作为治疗敏感菌感染的首选药物。1.革兰阳性球菌感染①溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热、心内膜炎等；②肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、急性和慢性支气管炎、脓胸、支气管肺炎等呼吸道感染；③草绿色链球菌引起的心内膜炎，应大剂量静脉滴注，以增加药物透入，并合用庆大霉素增强疗效；④敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。2019/10/7药理学•2.革兰阴性球菌感染如脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎（流脑），青霉素和磺胺嘧啶并列为首选，但需大剂量。•3.革兰阳性杆菌感染如破伤风、白喉、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。•4.螺旋体感染如梅毒、钩端螺旋体病、回归热等。•5.放线菌感染如放线菌引起的局部肉芽肿样炎症、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、脑脓肿等，需大剂量、长疗程用药。2019/10/7药理学【不良反应】•1.过敏反应为青霉素类最常见的不良反应。各种类型的变态反应均可出现，以皮肤粘膜过敏反应和血清病样反应多见，多不严重，停药后或服H1受体阻断药可消失。少数严重者可发生过敏性休克，在抗生素中其发生率最高，发生与发展迅猛，表现为心悸、胸闷、面色苍白、出冷汗、脉搏细弱、血压下降，喉头水肿、呼吸困难、抽搐和昏迷等，如抢救不及时可死于呼吸和循环衰竭。2019/10/7药理学防治措施为：①详细询问药物过敏史，有青霉素过敏史者禁用，有其他药物过敏史者慎用；②初次使用、停药时间超过24h以上或使用中更换批号者，使用前须作皮肤过敏试验，皮试阳性者禁用；③避免饥饿时使用、避免滥用和局部应用；④注射液须临用前新鲜配制；2019/10/7药理学⑤注射后应观察30min，无不良反应时方可离开；⑥用药前应做好抢救准备；⑦一旦发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%的肾上腺素0.5～1ml，严重者可稀释后缓慢静脉注射或静脉滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组胺药，同时采取吸氧、人工呼吸等其他急救措施。2019/10/7药理学2.赫氏反应治疗梅毒或钩端螺旋体病时可出现全身不适、寒战、发热、咽痛、心率加快等症状加重现象，可危及生命。可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起，一般发生于开始治疗后的6～8h，于12～24h消失。可用小剂量分次给药的方法，也可用糖皮质激素、地西泮预防给药以减轻之。3.鞘内注射或大剂量静脉给药可引起头痛、肌肉震颤、抽搐、昏迷，称为青霉素脑病，应予注意4.其它:肌内注射青霉素可出现局部刺激症状，如红肿、疼痛、硬结甚至引起周围神经炎，钾盐尤为严重。2019/10/7药理学青霉素G虽具有高效、低毒的优点，但其缺点是：①不耐酸，口服无效；②不耐酶（β-内酰胺酶），细菌（特别是金葡菌）对其容易产生耐药性；③抗菌谱窄，对多数革兰阴性杆菌（含铜绿假单胞菌）无效；④易引起过敏反应。2019/10/7药理学二、人工半合成青霉素抗菌机制和不良反应与青霉素相同，主要不良反应仍是过敏反应，且与天然青霉素间有交叉过敏反应，使用前须作皮肤过敏试验。口服青霉素可引起胃肠反应。耐酸青霉素类耐酶青霉素类广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌青霉素主要作用于G-菌的青霉素2019/10/7药理学•1.耐酸青霉素类——苯氧青霉素类青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：①耐酸，口服吸收好②不耐β-内酰胺酶③抗菌谱似青霉素，但抗菌活性不及青霉素，主要用于革兰阳性球菌引起的较度感染2019/10/7药理学2.耐酶青霉素类甲氧西林苯唑西林氯唑西林双氯西林氟氯西林特点耐酸耐酶可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障抗菌谱似青霉素，但抗菌活性不及青霉素以双氯西林作用最强，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染2019/10/7药理学3.广谱青霉素类氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等特点：耐酸——可口服，不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效，但对铜绿假单胞菌无效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。2019/10/7药理学4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林替卡西林磺苄西林哌拉西林阿洛西林美洛西林等。特点：①不耐酸，不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；②对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；③对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染，如烧伤创面感染2019/10/7药理学5.主要作用于G-菌的青霉素美西林匹美西林替莫西林特点：1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染2019/10/7药理学第二节头孢菌素类从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗生素优点为：抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等。该类抗生素发展极快，日益受到临床重视。根据其发展次序、抗菌作用特点、对β-内酰胺酶稳定性和对肾脏毒性不同，可分为四代头孢菌素2019/10/7药理学头孢菌素类抗菌机制与青霉素类相同，能与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，妨碍粘肽的合成，抑制细菌细胞壁的合成，属繁殖期杀菌药。细菌对头孢菌素可产生耐药性，并与青霉素类有部分交叉耐药。2019/10/7药理学常用头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis等2019/10/7药理学各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性G+G-第一代强弱耐青霉素铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代较弱稍强-内酰胺酶产酶耐药G-铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代弱更强更稳定同上无毒大2019/10/7药理学第三节新型-内酰胺类抗生素（一）头霉素类（二）氧头孢烯类（三）碳青霉烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂2019/10/7药理学一、头霉素类头孢美唑（crfmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相似，通常归入第二代头孢菌素类。抗菌谱广，对多数β-内酰胺酶有较高的稳定性，对革兰阴性杆菌抗菌作用较强，对厌氧菌有高效，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效。主要适用于厌氧菌和需氧菌混合感染，如盆腔炎、腹腔感染、妇科感染等。常见不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿等。2019/10/7药理学二、拉氧头孢烯类拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似2、对厌氧菌作用强2019/10/7药理学三、碳青霉烯类亚胺培南（imipenem）、美罗培南（meropenem）亚胺培南，又称亚胺硫霉素，其化学结构和作用机制与青霉素相似，与青霉素结合蛋白亲和力强，具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐酶等特点。本药单独应用在体内易受肾脱氢肽酶降解而失活，故须与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁等量合用，制成的复方注射剂称为泰能。临床用于革兰阳性和阴性需氧菌和厌氧菌所致的严重感染。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。药量较大时可致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应。美罗培南抗菌作用与亚胺培南相似，但对肾脱氢肽酶稳定，是第一个可单独给药的碳青霉烯类药物。2019/10/7药理学四、单环-内酰胺类抗生素氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂2、