中国血液制品行业分析

书书书中国生物工程杂志　ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１６，３６（９）：１１９１２５ＤＯＩ：檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪殏殏殏殏１０．１３５２３／ｊ．ｃｂ．２０１６０９１５行业分析中国血液制品行业分析李　敏（江西省科学院科技战略研究所　南昌　３３００９６）摘要　血液制品是指血浆蛋白制品及相应的重组蛋白制品，目前可进行常规生产并应用于临床的主要有白蛋白、免疫球蛋白和凝血因子类三大系列产品。对我国血液制品行业进行了简要分析，总结了我国血液制品行业的发展历程，分析了我国血液制品的市场现状，概括了血液制品的主要生产技术，介绍了国内重点血液制品生产企业，预测了我国血液制品行业未来的发展趋势。关键词　血液制品　行业发展历程　市场现状　主要生产技术　国内重点企业　行业发展趋势中图分类号　Ｑ５１收稿日期：２０１６０３２８　　修回日期：２０１６０５１８江西省科学院资助项目（２０１４ＸＴＰＨ１２８，２０１４ＹＹＢ２８）电子信箱：[e-mail]１　血液制品概述１．１　血液制品定义及分类　　血液制品是指由健康人血浆或经特异免疫的人血浆，经分离、提纯或由重组ＤＮＡ技术制备的血浆蛋白组分，以及血液细胞有形成分的统称［１２］。血液制品在临床急救、疾病预防和治疗中具有不可替代的作用［３４］。人体血液共分为４部分：血浆（５０％）、红细胞（４２％）、白细胞和血小板（８％），而血浆由水（９０％）、糖类电解质（３％）和蛋白质（７％）组成。我们通常说的血液制品就是从这７％的蛋白质中分离提纯制成的，主要包括白蛋白（６０％）、免疫球蛋白（１５％）、凝血因子（＜１％）和其他蛋白质成分（２４％）（图１、表１）。图１　血液、血浆及血浆蛋白成分分析Ｆｉｇ．１　Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｂｌｏｏｄ，ｐｌａｓｍａａｎｄｐｌａｓｍａｐｒｏｔｅｉｎ１．２　血液制品行业发展历程　　我国血液制品生产始于２０世纪６０年代初期，至今已有超过５０年的历史，开始时生产厂家仅２家或３家。８０年代初，随着生产冻干人血浆的效益显著增加和血浆蛋白盐析法分离工艺的采用，许多地方血站、各大军区所属血站及一些科研机构单位都开始生产血液制品，生产厂家总数高达７０家左右。随后为了防止血液制品传播肝病、艾滋病，国家对血液制品行业进行初步管制，实施禁止进口除白蛋白以外的血液制品、对全国血液制品进行检查验收等措施，拉开了血液制品行业整顿的序幕。９０年代，卫生部明令停止冻干人血浆的生产和禁止盐析法工艺的使用，大部分生产厂家关闭。１９９５年国家对原料血浆采集点进行整顿，推广更具安中国生物工程杂志ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＶｏｌ．３６Ｎｏ．９２０１６表１　主要血液制品分类及其用途Ｔａｂｌｅ１　Ｔｈｅｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｕｓｅｏｆｂｌｏｏｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ种类产品名称适用症白蛋白人血白蛋白主要用于纠正急性血容量减少；调节渗透压，防治和控制休克；用于体外循环人免疫球蛋白预防麻疹和传染性疾病，若与抗生素合并使用，可提高对某些严重细菌和病毒感染的疗效静脉注射免疫球蛋白（静丙）增强免疫力，治疗原发性免疫球蛋白缺乏症、继发性免疫球蛋白缺乏症和自身免疫性疾病等免疫球蛋白乙肝免疫球蛋白主要用于乙肝的被动免疫、治疗和肝移植等破伤风免疫球蛋白主要用于预防和治疗破伤风，尤其适用于对破伤风杆菌（ＴＡＴ）有过敏反应者狂犬病免疫球蛋白主要用于狂犬病被动免疫和治疗人凝血因子ＶＩＩＩ主要用于治疗甲型血友病和获得性凝血因子ＶＩＩＩ缺乏而导致的出血症凝血因子类人凝血酶原复合物主要治疗先天性和获得性凝血因子ＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ缺乏症，如乙型血友病等人纤维蛋白原主要用于治疗异常纤维蛋白血症，纤维蛋白原缺乏症全性的机采浆模式。１９９６年国务院发布《血液制品管理条例》，标志着中国血液制品管理进入法制化轨道。１９９８年，血液制品行业实行ＧＭＰ准入制度，只有通过国家药品ＧＭＰ认证的企业才能生产经营血液制品，全国共有３３家企业获得认证，血制品行业也因此成为第一个全部ＧＭＰ达标的医药子行业。２００１年国家规定不再批准新的血液制品生产企业。２００４～２００８年行业严格管理进一步深化，国家分别开启了批签发制度、检疫期制度，并进行了单采血浆站转制。这些整顿为血液制品行业的健康发展奠定了基础，但同时也加剧了供需矛盾。２０１１年贵州浆站改制，共关停１６家浆站，导致全国血浆供应减少约２０％。２０１２年卫生部提出血液制品倍增计划，希望能够增加血浆供应。２０１３～２０１５年，国家卫生部发布《关于加强血站信息公开工作的通知》、《关于进一步加强血液管理工作的意见》等，进一步加强血液制品行业管理，引导行业规范发展。截至２０１５年３月３１日，全国约有２８家血液制品生产企业，其中２５家的ＧＭＰ证书仍在有效期内。２　血液制品市场现状　　根据国家卫生和计划生育委员会公布数据，截至２０１３年１２月３１日，全国单采血浆站共有１６５家，２０１３年采浆量达到４９７９ｔ（图２），血液制品行业销售收入达到１６８．５５亿元，增幅达到１７％（图３），呈现出较好的发展态势。大部分血液制品企业的产品种类为人血白蛋白、静注人免疫球蛋白和特异性人免疫球蛋白（乙肝免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白），小部分厂家可以生产凝血因子类产品（人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原等）。图２　２００８～２０１３年中国单采血浆站数量和采浆量Ｆｉｇ．２　ＴｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｐｌａｓｍａｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓｔａｔｉｏｎｓａｎｄｐｌａｓｍａｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｖｏｌｕｍｅｏｆＣｈｉｎａｂｅｔｗｅｅｎ２００８ａｎｄ２０１３Ｄａｔａｓｏｕｒｃｅｓ：ＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｌｔｈａｎｄＦａｍｉｌｙＰｌａｎｎｉｎｇＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＰｅｏｐｌｅ’ｓＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＣｈｉｎａ２．１　人血白蛋白　　２０１２～２０１５年人血白蛋白（折合１０ｇ／瓶）批签发总量从２１９４０千瓶增加到３２３７０千瓶，连续４年人血白蛋白总量增率保持在１０％以上，其中国产及进口人血白蛋白数量均有增长。然而由于国产数量有限，市场需求缺口较大，进口产品占比增加较为迅速，由４７．９％增加到５８．７％（图４）。２．２　免疫球蛋白类产品　　２０１２～２０１５年静脉注射免疫球蛋白（折合２．５ｇ／瓶）批签发总量持续增长，从６２８４千瓶增加到８０３５千瓶。２０１２～２０１５年乙肝免疫球蛋白（折合２００ＩＵ／瓶）批签发总量有所减少。２０１５年破伤风免疫球蛋白（折合２５０ＩＵ／瓶）批签发总量为２１５８千瓶，较２０１４年同期增０２１２０１６，３６（９）李　敏：中国血液制品行业分析图３　２００８～２０１３年中国血液制品行业销售收入及增长率Ｆｉｇ．３　ＴｈｅｓａｌｅｓｒｅｖｅｎｕｅａｎｄｇｒｏｗｔｈｒａｔｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅｂｌｏｏｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｉｎｄｕｓｔｒｙｂｅｔｗｅｅｎ２００８ａｎｄ２０１３Ｄａｔａｓｏｕｒｃｅｓ：ＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＩｎｄｕｓｔｒｙＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ图４　２０１２～２０１５年人血白蛋白批签发量Ｆｉｇ．４　Ｔｈｅｉｓｓｕｅｄａｍｏｕｎｔｏｆｈｕｍａｎａｌｂｕｍｉｎｂｅｔｗｅｅｎ２０１２ａｎｄ２０１５Ｄａｔａｓｏｕｒｃｅｓ：ＺｈｅｊｉａｎｇＩｎｔ’ｌＧｒｏｕｐ长１２．４％。２０１２～２０１４年狂犬病免疫球蛋白（折合２００ＩＵ／瓶）批签发总量由３９４７千瓶增加到６８５８千瓶，增长迅速，而２０１５年狂犬病免疫球蛋白批签发总量有所减少（图５）。总体而言，随着市场需求的增加、医疗环境的改善及支付能力的提高，各类免疫球蛋白市场的容量将逐渐增大。２．３　凝血因子类产品　　２０１２～２０１４年人凝血因子Ⅷ（折合２００ＩＵ／瓶）批签发总量显著上升，２０１４年批签发总量超过了２０１２年的２倍，而２０１５年人凝血因子Ⅷ批签发总量有所下降。２０１２～２０１５年人凝血酶原复合物（折合２００ＩＵ／瓶）批签发总量稳步上升，由３２０千瓶增加到５８６千瓶。２０１３年人纤维蛋白原（折合２．５ｇ／瓶）批签发总量较２０１２年有所减少，之后持续上升，２０１５年人纤维蛋白原批签发图５　２０１２～２０１５年免疫球蛋白类批签发情况（千标准瓶数）Ｆｉｇ．５　Ｔｈｅｉｓｓｕｅｄａｍｏｕｎｔｏｆｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓｂｅｔｗｅｅｎ２０１２ａｎｄ２０１５Ｄａｔａｓｏｕｒｃｅｓ：ＺｈｅｊｉａｎｇＩｎｔ’ｌＧｒｏｕｐ总量达到４９９千瓶，较２０１４年同期增长４３．４％。总体看来，凝血因子类产品市场上升趋势明显（图６）。未来凝血因子类小制品将持续高速增长，完全可能成为像白蛋白一样的大品种。图６　２０１２～２０１５年凝血因子类批签发情况Ｆｉｇ．６　Ｔｈｅｉｓｓｕｅｄａｍｏｕｎｔｏｆｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｂｅｔｗｅｅｎ２０１２ａｎｄ２０１５Ｄａｔａｓｏｕｒｃｅｓ：ＺｈｅｊｉａｎｇＩｎｔ’ｌＧｒｏｕｐ３　血液制品主要生产技术３．１　低温乙醇法　　２０世纪４０年代，由Ｃｏｈｎ采用的低温乙醇法首先分离纯化了血液制品，原理是利用低温条件下不同蛋白质在不同浓度乙醇中溶解度的差异进行血浆蛋白分离。该纯化技术产生的深远影响，是世界血浆蛋白分离规模化生产的基础。随着科技的进步及社会多元化的需求，仅依靠原有分离技术所带来的产品已经不能满足社会需要。目前已不断有新的技术应用于血液制品分离纯化，如离心法、辛酸盐沉淀法、压滤法、层析１２１中国生物工程杂志ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＶｏｌ．３６Ｎｏ．９２０１６法、超滤法等［５］。３．２　层析技术　　随着技术的进步，国外著名企业已经开始采用全程柱层析技术替代传统的低温乙醇分离法，从根本上改变了原有技术分离时间长、步骤繁琐、分离效果差、产品种类少、自动化程度低等缺点，有效地提高了原料血浆的利用率及使用安全性，丰富了产品的种类。而我国没有一家企业能应用该技术，一般是采用改良的低温乙醇法＋部分工段柱层析法生产［６７］，终端产品虽符合中国药典三部标准，但有些指标离欧洲药典或ＵＳ要求还有一定距离。　　国内企业生产人血白蛋白通常采用普通离心法或压滤技术，工艺及品质的差异化已经非常小。生产静丙主要采用巴氏灭活＋低ｐＨ孵化灭活或低ｐＨ孵化灭活＋纳米膜过滤，此法能够最大程度保障制品的安全、有效及治疗效果，但纳米膜过滤的成本过高，非一般小企业能承受。国外企业生产静丙采用的先进工艺有不同的配方流程和工艺设计，在减少生产步骤并提高得率的同时，改良原来工艺流程并弃用糖类作为添加剂（改为甘氨酸等）以避免产生不良反应。其中高端品牌避免用加热法处理而采用低ｐＨ孵化灭活＋有机溶剂灭活＋纳米膜过滤等工艺，即接近三步的灭活措施，在保证制品安全性的同时减少对免疫球蛋白分子的破坏。３．３　病毒灭活技术　　国际上大血液制品公司在遵循传统加热灭活病毒工艺的同时，也研究出许多经改良的加热病毒灭活方法，纳米膜去除病毒的处理措施主要应用于静丙和各类凝血因子等的制备过滤，而其他方法，如Ｓ／Ｄ法、巴氏灭活、干热、低ｐＨ孵化法结合使用可进一步提高血液制品的病毒安全性［８９］。现在的国外药典和法规要求任何血制品制剂均需通过两步病毒灭活处理，一般不提倡某一种单独方法应用来灭活血液制品。４　国内重点企业４．１　华兰生物　　华兰生物是目前国内血液制品的龙头企业，其龙头地位主要体现在两个方面：浆站资源丰富，产品种类齐全。华兰生物拥有的浆站数量是国内最多的，这也保障了企业在投浆量的规模上具有优势。目前包括在建的浆站在内，华兰生物拥有１８个浆站，其中已经有１４个浆站开始正常运营，在建的４个浆站也即将投入运营，覆盖人口超过１２００万。公司生产的血液制品种类是全国最齐全的，能够生产１１个品种的产品，包括国内少数企业能够生产的凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ。公司血浆综合利用率较高，较大的血浆规模保证了产品较高的毛利率，具有较强的市场竞争力。４．２　上海莱士　　上海莱士主要从事血液制品、疫苗、诊断试剂及检测器具的生产和销售，是国内最早实现血液制品批量生产的厂家之一。公司共有１２家