抗病毒药物

抗病毒药物及H7N9——11级临床药师规培学员孙闻续2013-04-19目录抗病毒药物分类2抗DNA病毒药3抗流感病毒药4病毒概述1病毒概述病毒，病原微生物中最小的一种，核心为核酸，外壳是蛋白质，不具有细胞结构，有些病毒具有脂蛋白包膜。人类发现的病毒有6000多种，其中使人类致病病毒有1200多种。病毒必须依靠宿主细胞繁殖生存。离体条件下，以无生命的生物大分子状态存在，保持其侵染活力。病毒概述国际病毒分类委员会，根据病毒的核酸型及大小、衣壳对称性等，将病毒分为DNA病毒、RNA病毒、反转录病毒。DNA病毒——核酸进入宿主细胞核内，类似细胞的DNA半保留复制形式。RNA病毒——细胞质内复制。RNA病毒无需校正（proof-reading）过程，故RNA病毒较DNA病毒变异率高(3*10-5)。反转录病毒——基因组可为RNA或DNA，但病毒复制过程中均有反转录阶段。病毒概述DNA病毒（6科）科名所致疾病BK病毒乳头瘤状病毒科诱发免疫缺陷者肾病、膀胱炎；疣；乳腺癌、宫颈癌JC病毒多瘤病毒科肿瘤腺病毒腺病毒科致命性肺炎、移植患者膀胱炎巨细胞病毒CMV疱疹病毒科结肠炎、食管炎；脑炎和脑室炎；肺炎；视网膜炎（HIV）单纯疱疹病毒HSVBell’s麻痹；脑炎；生殖器疱疹；口唇疱疹带状疱疹病毒VZV水痘；带状疱疹；病毒概述RNA病毒（15科）科名所致疾病丙肝HCV黄病毒科丙型肝炎呼吸道合胞病毒RSV副粘病毒科上感（新生儿/婴儿）甲型流感病毒正粘病毒科甲型流感（季节性）乙型流感病毒乙型流感病毒概述反转录病毒（2科）科名所致疾病乙型肝炎病毒HBV嗜肝DNA病毒科乙型肝炎人类免疫缺陷病毒HIV嗜肝DNA病毒科获得性免疫缺陷综合症抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。抗病毒药物品种较少，截至2011年4月底，全世界累计批准63种抗病毒药物。抗病毒药分类DNA病毒药物疱疹病毒碘苷、曲氟尿苷、阿糖腺苷、膦甲酸钠、阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、缬更昔洛韦腺病毒西多福韦乳头瘤状病毒米喹莫特、鬼臼毒素抗病毒药分类RNA病毒药物流感病毒金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、阿比朵尔呼吸道合胞病毒帕利珠单抗抗病毒药分类反转录病毒药物人类免疫缺陷病毒HIV蛋白酶抑制剂：甲磺酸奈非那韦、甲磺酸沙喹那韦、利托那韦、茚地那韦、阿扎那韦、达芦那韦、洛匹那韦/利托那韦的复方制剂HIV逆转录酶抑制药：阿巴卡韦、齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、依非韦伦、奈韦拉平、依曲韦林、依非韦伦、齐多夫定/拉米夫定(双汰芝)片剂、阿巴卡韦双夫定(三协唯)片剂HIV整合酶抑制药：拉替拉韦、司他夫定、扎西他滨、恩曲他滨HIV受体细胞融合抑制药：恩夫韦肽注射用灭菌粉末HIVCCR5辅助受体抑制药：马拉韦罗乙型肝炎病毒阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦、干扰素抗病毒药分类病毒谱药物疱疹病毒碘苷、曲氟尿苷、阿糖腺苷、膦甲酸钠、阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、缬更昔洛韦腺病毒西多福韦人乳头瘤状病毒咪喹莫特、鬼臼毒素流感病毒金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦呼吸道合胞病毒帕利珠单抗乙肝病毒阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦、干扰素艾滋病病毒HIV蛋白酶抑制剂：甲磺酸奈非那韦、甲磺酸沙喹那韦、利托那韦、茚地那韦、阿扎那韦、达芦那韦、洛匹那韦/利托那韦的复方制剂HIV逆转录酶抑制药：阿巴卡韦、齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、依非韦伦、奈韦拉平、依曲韦林、依非韦伦、齐多夫定/拉米夫定(双汰芝)片剂、阿巴卡韦双夫定(三协唯)片剂HIV整合酶抑制药：拉替拉韦、司他夫定、扎西他滨、恩曲他滨HIV受体细胞融合抑制药：恩夫韦肽注射用灭菌粉末HIVCCR5辅助受体抑制药：马拉韦罗抗病毒药物的抗病毒谱抗疱疹病毒药物阿糖腺苷（局部&静脉）：【药理学】：作用机制尚未完全阐明；主要与抑制病毒的复制有关。【适应症】：可用于HSV脑炎、新生儿HSV感染和带状疱疹。【剂量】：HSV脑炎：15mg/kg·日，疗程10日；VCV：10mg/kg·日，疗程5日。【不良反应】：毒性与计量呈正比。静脉剂量超过20mg/kg时，大多会出现消化道的不良反应。【给药说明】：溶解度低，吸收差，不宜口服；不可静推或快速滴注，近可缓慢静脉滴注；静滴溶液浓度小于700mg/L，静滴时间不少于12h。抗疱疹病毒药物膦甲酸钠（局部&静脉）：【药理学】：为焦磷酸盐衍生物，可非竞争性地阻断病毒DNA多聚酶的磷酸盐结合部位，防止焦磷酸盐从三膦酸去氧核苷中分离及病毒DNA链的延长。有体外活性。也可非竞争性地抑制逆转录病毒。【适应证】：主要用于免疫缺陷患者CMV视网膜炎、鼻炎及耐阿昔洛韦的HSV性皮肤黏膜感染。【剂量】：初始剂量60mg/kg，q8h，联用2~3周；维持量每日90~120mg/kg·d（依肾功能调整剂量）。【不良反应】：肾功能损害(肌酐清除率小于0.4ml/min·kg者禁用)、骨髓抑制。【给药说明】：用药前及用药期间应水化，静脉入量2.5L/日，适当利尿。恒速静滴，滴速1mg/kg·min，药液浓度12mg/ml；避免与皮肤、眼接触。阿昔洛韦（局部&静脉&口服）：【药理学】：为2’-脱氧鸟苷的无环类似物，系化学合成的核苷酸类抗病毒药。进入被HSV感染的细胞后，在病毒编码的特异性胸苷激酶及其他酶的诱导下，转化为无环鸟苷三磷酸而与鸟苷三磷酸竞争，干扰HSVDNA聚合酶，从而抑制病毒DNA的合成。由于对病毒的特殊亲和力，本药对宿主细胞毒性低。【适应证】：适用于HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ感染，VZV感染。对CMV感染效果差。【剂量】：口服200~800mg，q4h~q6h；静脉5~10mg/kg，q8h（日极量30mg/kg）；肾功不全需调整剂量。抗疱疹病毒药物阿昔洛韦（局部&静脉&口服）：【不良反应】：1)注射部位炎症或静脉炎，皮肤瘙痒或荨麻疹、皮疹；2)头痛，恶心、呕吐、腹泻；3)蛋白尿、肾功异常，肝功异常。【警告】：阿昔洛韦会在肾小管内结晶沉积，可引起急性肾功能衰竭。【给药说明】：1)本药静脉制剂呈碱性，不宜与其它药物配伍；滴注时勿将药液漏至血管外，以免引起局部皮肤疼痛及静脉炎。静脉制剂仅供静脉滴注，不宜肌内或皮下注射。2)滴注宜缓慢；口服用药期间及静脉滴注后2小时应让患者补充足量的水。3)静滴药液浓度不超过7g/L(500mg/71ml)，否则可引起静脉炎(10g/L)。抗疱疹病毒药物伐昔洛韦（口服—分散片、胶囊、颗粒）：【药理学】：是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，口服后在敢内迅速被水解成阿昔洛韦(和缬氨酸)而发挥作用。在治疗带状疱疹的临床试验中，伐昔洛韦可减轻与带状疱疹相关的疼痛，包括急性疼痛和疱疹后神经痛，同时也可以缩短行程新病损的时间。【适应症】：主要用于带状疱疹（VCV引起）。【剂量】：VCV：1000mg，tid；疗程7天。需依肾功调整剂量。【注意事项】：1)确保摄入足量的水分；2)适合饭前空腹服；3)常见头痛、恶心等不良反应。抗疱疹病毒药物更昔洛韦（静脉&口服）：【药理作用】：与阿昔洛韦是同系物，其抗病毒机制与相似，但作用更强，尤其对艾滋病患者的巨细胞病毒(CMV)有强大的抑制作用。【适应症】:主要用于免疫缺陷患者并发视网膜炎的诱导期和维持期治疗。也用于接受器官移植的患者预防CMV感染。【剂量】：初始剂量5mg/kg，q12h；维持剂量5mg/kg，qd。肾功不全需调整剂量。【不良反应】：骨髓抑制(中性粒细胞、血小板减少)；腹泻、食欲减退、呕吐。【警告】：严重中性粒细胞减少(0.5*109/L)或严重血小板减少(25*109/L)患者禁用。抗疱疹病毒药物更昔洛韦（静脉&口服）：【给药说明】：1)用药期间应定期进行全血细胞计数和血小板计数；每2周进行血清肌酐测定；2)有报道称，与亚胺培南-西司他丁同用时，患者可能出现无显著特点的癫痫发作，故一般二药不可同时使用；3)口服制剂应于进餐后服用，以增加吸收；4)本品不可肌内注射；5)溶液呈强碱性，避免与皮肤、粘膜接触，避免渗漏到血管外组织；6)静脉滴注单次最大剂量为6mg/kg，充分溶解后，缓慢静滴，每次至少1h；7)本药有骨髓抑制，易引起出血和感染，故用药期间应注意口腔卫生。8)用药期间如出现严重中性粒细胞减少及严重血小板减少，应暂停给药。抗疱疹病毒药物伐/缬更昔洛韦（口服）：【药理学】：是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯，口服后在小肠和肝内的酯酶迅速水解成更昔洛韦。【剂量】：诱导治疗900mg，q12h；维持治疗900mg，qd。肾功不全需调整剂量。【给药说明】：应于进餐时或餐后服用；抗疱疹病毒药物喷昔洛韦（局部）：【药理学】：抑制HSV的有效浓度与阿昔洛韦类似，但耐阿昔洛韦的HSV对本药仍敏感(胸苷激酶突变HSV分离菌除外)。【适应症】：用于口唇及面部单纯疱疹、生殖器疱疹等。【给药说明】：1)外用给药，耐受性良好；2)联合更昔洛韦或阿昔洛韦全身用药，临床疗效明显增强；3)外用制剂不推荐用于粘膜、眼周及眼内，以免产生刺激。抗疱疹病毒药物泛昔洛韦（口服：片剂、胶囊、颗粒）：【药理学】：是喷昔洛韦的二乙酰基-6-去氧类似物，在体内转化为喷昔洛韦。通常耐阿昔洛韦的HSV及VCV，对泛昔洛韦同样耐受。【适应症】：用于治疗带状疱疹和原发性生殖器疱疹。【剂量】：250mg，q8h。疗程：带状疱疹7日、原发性生殖器疱疹5日。【给药说明】：1)肾功能不全需调整给药剂量；2)常见头痛、恶心等不良反应。抗疱疹病毒药物抗疱疹病毒药物伐昔洛韦阿昔洛韦更昔洛韦缬更昔洛韦喷昔洛韦泛昔洛韦核苷类抗疱疹病毒药物病毒谱比较病毒阿昔洛韦伐昔洛韦泛昔洛韦更昔洛韦膦甲酸钠腺病毒﹣﹣﹣±﹣巨细胞病毒±±±﹢﹢﹢﹢﹢﹢单纯疱疹病毒﹢﹢﹢﹢﹢﹢﹢﹢﹢﹢﹢﹢﹢带状疱疹病毒﹢﹢﹢﹢﹢﹢﹢﹢﹢“-”——无活性；“±”——可能有活性；“+”——三线治疗（临床有些活性）；“++”——二线治疗（临床活性弱）；“+++”——一线治疗（临床常有效）；疱疹病毒耐药机制：病毒胸苷激酶(TK)基因的突变，病毒DNA聚合酶的特异性改变。95%ACV耐药株为TK缺失表型，此类耐ACV病毒可静脉注射膦甲酸钠来治疗。西多福韦（注射用）：【药理学】：是无环核苷磷酸衍生物，通过抑制病毒的DNA聚合酶并掺入病毒DNA，抑制病毒复制。本药在体内由细胞激酶诱导成活性形式，故不易产生耐药性，对某些耐更昔洛韦或膦甲酸钠的病毒株也有活性。疗效显著、持久。【适应症】：AIDS患者的CMV视网膜炎。【剂量】：5mg/kg+丙磺舒(-3h口服2g，2h、8h各1g)，静滴；导期每周一次(治疗前两周)，维持期隔周一次。【不良反应】：中毒性肾损害(53%)、中性粒细胞减少和外周神经病。【给药说明】：肌酐清除率≤55ml/min患者不可使用本药；单次给药前后，应静滴大量生理盐水(1L)。抗腺病毒药物流感病毒1.流感病毒——正粘病毒科RNA病毒；2.流感病毒颗粒有双层类脂包膜，膜上有两种具有抗原性的糖蛋白突起；类脂膜下为基质（M）蛋白形成的球形蛋白壳，壳内有核蛋白(NP)；3.根据NP抗原特异性的不同，流感病毒可被区分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。(NA)(HA)糖蛋白突起流感病毒1.甲型流感依据流HA和NA的不同可相互组合形成不同的流感病毒(HXNX)。H(1-16种亚型)促使病毒吸附在病毒上；N(1-9种亚型)与细胞释放病毒有关。2.甲型流感病毒可以引起大流行，病死率高；而乙型的抗原性变异较小，只形成变种而无新型的亚型出现，故一般只是局部暴发或小流行；丙型无抗原性变异，仅以散在形式出现，主要侵犯婴幼儿。3.甲型流感病毒常发生特有的抗原性变异——抗原性转换。1.禽流感病毒属甲型流感病毒属，除感染禽外，还可感染人、猪、马、水貂和海洋哺乳动物。2.禽流感病毒可分为高致病性禽流感病毒(H5和H7两种亚型)、低致病性禽流感病毒和无致病性禽流感病毒。3.确认感染人的禽流感病毒有H5N1