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皮肤药物不良反应新进展杭州第三人民医院徐瑾药物不良反应正常用量情况下引起的有害且非预期的反应---皮肤药物不良反应主要发生在皮肤或黏膜上的药物不良反应---药疹(药物性皮炎)是皮肤药物不良反应最常见的表现形式随着新药的不断问世，尤其是生物制剂的开发应用，皮肤药物不良反应呈上升趋势，新型的药物不良反应也在不断地出现。药物不良反应的发病机制变态反应与药理作用无关，不可预测，发生于少数特异性易感者，有致敏期，非剂量依赖性非变态反应与药理作用有关，可预测，所有人都可能发生，与剂量有关药疹的临床类型普通药疹重症药疹重症药疹新的临床类型普通药疹固定性药疹麻疹样/猩红热样药疹荨麻疹/血管性水肿多形红斑血清病样反应光敏性药疹湿疹样药疹扁平苔藓样药疹天疱疮/类天疱疮样药疹等重症药疹表现为广泛而严重的皮肤和黏膜损害，伴有全身中毒症状及内脏受累Steven—Johnson综合征（SJS）中毒性表皮坏死松解症（TEN）剥脱性皮炎（ED）Stevens-Johnson综合症和中毒性表皮坏死松解症SJS与TEN的共同点服药后1－3周起病，再次服药可在数小时或数天内发病首发症状为发热、不适，3天内皮肤疼痛，烧灼，伴结膜烧灼和瘙痒，口腔和尿道不适松弛性大疱，部分靶样红斑中央紫癜皮损相互融合，数小时或数天散布全身90％口腔及口周糜烂，25％有结膜炎尼氏征阳性贫血和淋巴细胞减少，全身症状重鉴别SJS表皮剥离‹10％初期为多形红斑躯干和面部多病因，50％药物有关TEN表皮剥离›30％初起弥漫性或麻疹样红斑全身泛发›80％与用药显著相关重症药疹新的临床类型：药物超敏反应综合征（Drug-inducedhypersensitivitysyndrome，DIHS）急性泛发性发疹性脓疱病（acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)。药物超敏反应综合征以前称为DRESS综合征（drugrashwitheosinophiliaandsystemicsymptoms）是一种以急性广泛严重的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累(肝炎、肾炎、肺炎)、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性药物反应。DIHS并非最近才突然出现的一种新的疾病，只是以往名称纷杂。Allday等于1951年首次报告氨苯砜综合征，其后，陆续又有多例类似的报道，只不过致敏药物不同，诊断病名有异。直到1994年，Roujeau注意到这些疾病的共同特点，首次明确了其临床概念。发病机理：确切病因发病机理尚不明确。与某些病毒感染有关由药物过敏和HHV-6感染再激活共同导致。近年也有EBV、CMV、HHV-7DIHS相关性的报道。与个体遗传素质有关DIHS的易感性很可能是多基因遗传，在一定环境下，多个基因相互作用增加了药物超敏反应的危险性。致敏药物：①抗癫痫药：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、拉莫三嗪、非氨酯②磺胺药③氨苯砜④米诺环素⑤别嘌呤醇⑥金制剂⑦其他：环孢素、卡托普利、地尔硫卓、螺内酯和可待因等。潜伏期：本病潜伏期较长，常在首次服药后2-6周发病（平均3周）。如果既往有DIHS史者则较短（有时仅1天）。其中磺胺药为2周，DDS和米诺环素为4周，而抗惊厥药为4-8周。皮损特点皮损初发多为斑丘疹或多形性红斑，有时为湿疹样或荨麻疹样，严重者表现为剥脱性皮炎同时伴面部水肿，其他有脓疱和紫癜。一般无皮肤或黏膜糜烂。全身症状：绝大多数病人有发热，体温在38-40℃，伴全身不适、咽喉疼痛、淋巴结肿大。系统损害：最常累及肝脏(苯妥英)和肾脏(别嘌呤醇)。肝炎为细胞溶解性，常无黄疸，肾炎为间质性，有肾小管受累；肺也可有间质浸润；心脏受累伴嗜酸粒细胞性心肌炎，也可为心包炎。皮肤组织病理非特异性真皮淋巴细胞浸润(个别浸润细胞有异形似蕈样肉芽肿)血液学异常约90％病例出现外周血嗜酸粒细胞增多，绝对值≻1500/mm3，，另外约40％的患者有单核细胞增多。病程和预后：停用药物之后仍持续发展并转为迁延化，尤其是肝炎、发疹和嗜酸性细胞增多。往往经过1个月以上缓解。致死率大约10％，主要死于重症肝炎。急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP)是一种与药物、病毒以及多种因素有关的急性发作性非毛囊性脓疱性皮肤病。本病1980年由Beylot等首先报告。目前发病机制不明。90％AGEP发病与药物(以β-内酰胺类药物、大环内酯类及头孢类抗生素最为多见)有关，其次是病毒及接触汞剂。潜伏期和病程服药后一、二天内发生皮疹，很快泛发全身。停药后15天内皮损消退。皮损：在水肿性红斑基础上密集非毛囊性小脓疱(直径5mm)，可伴手、面部水肿，紫癜及虹膜样多形红斑损害。全身症状发热(体温超过38℃)；自觉瘙痒和烧灼感。外周血白细胞增多，中性粒细胞计数7.0~109／L；低血钙、低白蛋白血症、肾功能不全，脓疱细菌培养阴性。组织病理学改变：表皮内及棘层上Kogoj海绵状脓肿，同时可伴有下列1项或多项变化：真皮水肿、白细胞碎裂性血管炎、血管周围嗜酸性粒细胞浸润或局灶性角质形成细胞坏死。其他皮肤药物反应的新类型和引起皮肤不良反应的新药指端皮肤表现几种抗有丝分裂药氟尿嘧啶、阿霉素和阿糖胞苷可以引起掌跖部紫红色斑。干扰素、博莱霉素、长春新碱可致雷诺综合征和指端坏死。大疱性类天疱疮服用安定药和利尿药(醛固酮抑制剂)者易发生本病。组织学及免疫病理结果与经典大疱性类天疱疮相似。与经典大疱性类天疱疮区别在于:发病年轻，皮损较局限，以下肢为主，或呈多形红斑样损害，粘膜损害发生率高。停服药物后皮疹完全消退。红人综合征常见于首次静脉使用万古霉素的患者。多在开始输液4～10min后发生。也可在输完液以后不久出现。其他途径使用万古霉素（如口服、腹膜内注药）及其他药物，如环丙沙星、两性霉素B、利福平、替考拉宁等也可引起该综合征。临床表现为面颈部和躯干上部红斑、瘙痒，有时还可出现低血压、血管性水肿、胸痛、呼吸困难以及头晕、头痛、躁动、发热、口周感觉异常等。发生机理是由于万古霉素促使肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，释放出大量组胺所致，此过程不依赖IgE和补体的形成。由于组胺释放的程度与万古霉素输注的剂量和速度有关，因此，每次静脉给药时应尽量缓慢．至少要用1h以上的时间。蛋白酶抑制剂引起的独特的综合征蛋白酶抑制剂治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染可发生一种独特的综合征，其特征为面部、四肢、躯干上部呈离心性脂肪营养不良，而腹部、女性乳房和背部脂肪堆积，呈向心性肥胖，并伴高血脂症和对胰岛素抵抗。非核苷类似物条韦拉平(nevirapine)皮疹发生率约为30％。可出现SJS和TEN。核苷类似物拉米夫定(1amivudine)可引起甲沟炎；非核苷类似物英地那韦(indinavir)可引起拇趾甲沟炎和化脓性肉芽肿。尼可地尔(nicorandil)尼可地尔为一种钾通道激动剂，用于治疗心绞痛。可致大而疼痛的口腔黏膜溃疡。一般在疗后5～30个月发生，停药后消失，并可致病人出现严重的吞咽困难和消瘦。羟脲(hydroxyurea)该药有特殊的皮肤不良反应：①皮肌炎样皮疹：在指关节和指掌关节背面有线状红斑和鳞屑，有时红斑也可见于足背、肘和掌跖部，但肌肉症状缺如，病程良性，一般无需停药；②下肢溃疡；③皮肤癌(基底细胞癌、鳞状细胞癌等)喷司他丁是一种链霉菌类的产物，可抑制酰苷脱氨酶，对毛状细胞白血病及其他低分化的淋巴瘤有很好的疗效。该药引起皮肤不良反应发生率最高报道可达43％，引起较严重的红皮病。易发生在免疫功能改变的情况下，可能与其可抑制CD4与CD8计数，IL一2分泌以及T细胞对有丝分裂的反应有关。伊马替尼是选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗急性髓细胞性白血病、急性幼淋巴细胞性白血病和转移性胃肠道实质肿瘤。一般认为其不良反应较温和，引起皮肤反应可能与其药理作用有关，且为剂量依赖性。Banka等报道伊马替尼引起剥脱性皮炎1例，他认为过敏的可能性更大。细胞因子及其拮抗剂随着重组DNA技术的发展，细胞因子及其拮抗剂越来越多地用于临床治疗。细胞因子治疗可引起毒性反应，影响很多器官系统，特别是皮肤。大多数药疹和其本身的生物学活性有关。严重程度和剂量有关，有一定剂量依赖性。特点是一过性，有自愈倾向。可以使原发病情加重，如皮肤瘙痒症、银屑病和扁平苔藓。细胞因子皮肤不良反应有以下几种类型：红斑皮炎样药疹类似传统分类中的发疹型药疹，但多数比较轻微。血清病样药疹这类患者最常见，表现为发热、风团、关节疼痛和淋巴结肿大。注射局部形成硬结，或出现局部坏死性血管炎。IFN-α临床多用于白血病、Kaposi肉瘤、肝癌、恶性肿瘤、AIDS、丙型肝炎等的治疗。可引起荨麻疹，注射部位结节，色素沉着、红斑皮炎类皮损、面部红斑、结节病、斑秃、扁平苔藓、注射局部的肉芽肿样或化脓性损害IFN-γ多用于慢性肉芽肿、生殖器疣、恶性肿瘤、过敏型皮炎、病毒感染性疾病等的治疗。可引起结节性红斑．加重皮炎湿疹类炎症过程。IFN-β临床用于多发性硬化症的治疗，可引起严重型荨麻疹、注射部位结节和坏死、血管炎样皮疹。G-CSF用于自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血等的治疗。可引起注射部位结节、发疹型药疹、中毒性表皮坏死松懈症、白细胞分裂性脉管炎、假瘤性增生、嗜中性粒细胞性汗管炎。GM-CSF多用于自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血等血液疾病。可引起荨麻疹、局部或全身的红斑皮炎样改变、注射部位脓疱。EPO用于慢性肾衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血等的治疗。有报道可以引起泛发性湿疹、剥脱性皮炎。IL-la用于放疗、化疗所致的骨髓抑制、恶性肿瘤。可出现红斑皮炎性皮疹，或加重原发皮疹。IL-2临床用于生殖器疣、恶性肿瘤、过敏型皮炎、病毒感染性疾病。可引起发疹样皮疹、中毒性表皮松懈坏死、加重或诱发原发疾病(如银屑病、固定性药疹)IL-6用于骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植的治疗，或作为化疗佐剂。可诱发红斑、丘疹、鳞屑样损害。重症药疹的治疗一般治疗和对症支持治疗停用致敏药物多饮水或补液，加速致敏药物排泄，维持有效循环血容量，维持水、电解质平衡。避免代谢性酸中毒和休克加强皮肤和粘膜护理（口，眼，外阴），防止后遗症，防止继发感染。纠正肝肾功能受损糖皮质激素治疗早期、足量给予大剂量糖皮质激素治疗是控制病情的关键。尽量在24小时内均衡给药，病情应在3～5天控制。如未满意控制，则应加大剂量(增加原剂量的1／3～1／2)，大剂量静脉丙种球蛋白治疗对重症药疹有肯定的疗效，与激素合用可减少激素用量，快速控制症状，缩短病程，减少并发症。尤其适用于难以忍受大剂量糖皮质激素治疗的患者。目前常用量为400mg／(kg·d)丙种球蛋白静脉滴注，连续3-5天为一疗程。其作用机制目前尚未完全清楚，有些学者认为HDIVIG可以中和抗原，抑制细胞因子和炎症介质的产生和释放，调节T和B淋巴细胞活性，减少自身抗体产生，以及直接抗感染作用。血浆置换疗法血浆置换可以迅速清除血液循环中的药物、抗原、抗体和免疫复合物，迅速改善病情，同时还可以减少激素用量，减少各种副作用的发生。由于血浆置换疗法的技术要求高，费用较昂贵，因此目前应用受限。对重症药疹有较严重和难治性肝肾功能损伤者尤为合适。