-美国、欧盟、日本细胞治疗监管政策研究

中国医药生物技术2016年12月第11卷第6期ChinMedBiotechnol,December2016,Vol.11,No.6491DOI:10.3969/j.issn.1673-713X.2016.06.002·特载·美国、欧盟、日本细胞治疗监管政策研究吴曙霞，杨淑娇，吴祖泽生物治疗作为外科手术、药物治疗、放射治疗之后的第四大治疗技术，已经得到全球的广泛认同。生物治疗主要由细胞治疗、基因治疗、组织工程等领域组成，其中细胞治疗由于发展的快速性和重要性，引起了科学界与临床应用的更多关注。作为一个冉冉升起的新兴医药产品领域，细胞治疗受到了全球发达国家政府的战略重视和投入，也成为产品研发和风险投资关注的热点领域。目前以干细胞治疗和免疫细胞治疗为主流的细胞治疗产品在人类疾病治疗中的地位和价值已经初步显现，尤其是在众多未满足需求的难治性疾病领域，如恶性肿瘤、疑难重症的治疗和严重创伤修复的再生医学领域，细胞治疗已经成为弥补传统治疗不可或缺的有效手段。对于一些传统药物或治疗手段束手无策的重大疾病，如重症肝病、移植物抗宿主病（GvHD）、肾移植排斥、系统性红斑狼疮、帕金森病、老年痴呆等，细胞治疗均显示出了明确的疗效。在干细胞、基因组编辑、Cart-T免疫治疗等前沿领域的推动下，细胞治疗产品研究发展非常迅猛，全球细胞治疗领域也面临着科技发展、临床需求与监管审批的矛盾。细胞治疗既是临床疾病治疗的一种个体化先进治疗技术，也可以作为药物大规模生产，各国对于细胞治疗的政策监管各有不同。本文从目前已有产品审批现状入手，从全球的视野分析细胞治疗产品的产业进展，并对产品研发较为领先的美国、欧盟、日本等国的法规政策框架与监管进行梳理，以期为我国细胞治疗类产品的发展提供一些启示与借鉴。1全球已经获批的产品现状依据细胞来源的增殖性，细胞治疗产品可以分为成体细胞与干细胞类产品。成体细胞类产品多为自体细胞，干细胞类产品多为间充质来源，美国、欧盟、日本、韩国、加拿大等国已有产品上市。1.1成体细胞产品上市的成体细胞治疗产品主要集中于美国、欧盟、日本等国（表1），细胞来源包括自体软骨细胞、表皮细胞、单核细胞、成纤维细胞等，主要适应证集中于骨缺损修复替代、皮肤烧伤、癌症的免疫治疗等。1.2干细胞产品美国、欧盟、澳大利亚、韩国、日本、加拿大等国已经有干细胞上市（表2），细胞来源包括不同组织来源的自体间充质干细胞、造血干细胞等，异体来源细胞较少。2细胞治疗概念辨析与风险由于细胞治疗技术发展的快速性与尚未被科学界明确的未知风险，如何对细胞治疗领域进行适度的监管和规范也受到各国的重视。以下对已上市产品较多的美国、欧盟与日本等国，从细胞治疗类产品的概念界定和监管风险予以分析。2.1产品概念界定美国将细胞、组织或基于细胞、组织的产品（HCT/Ps）归类监管[1]，欧盟以先进技术治疗医学产品（advancedtherapymedicinalproduct，ATMP）归类监管[2]，日本则按照再生医学产品管理[3]。美国、欧盟、日本对于细胞治疗产品的概念界定的侧重点各有不同（表3），美国注重界定给药方式；欧盟侧重于临床应用范围，可用于疾病的预防、诊断或治疗，并且强调了被处理和生物学特性；日本则强调了细胞的来源为自体或同源，对细胞进行的人工基因操作技术和主要用于治疗与再生修复。因此可以归纳出，细胞治疗的产品界定可从细胞的来源、细胞人工操作的技术范围、给药的方式、临床适用的范围进行约束。2.2细胞治疗产品风险考量细胞治疗产品的类别不同，其临床应用的风险基金项目：国家自然科学专项基金（L1222031）；北京市科技计划课题（Z151100003115064）作者单位：100850北京，军事医学科学院卫生勤务与医学情报研究所（吴曙霞、杨淑娇）；100850北京，军事医学科学院辐射与放射医学研究所（吴祖泽）通信作者：吴祖泽，Email：[e-mail]收稿日期：2016-10-10492中国医药生物技术2016年12月第11卷第6期ChinMedBiotechnol,December2016,Vol.11,No.6表1全球已经上市的成体细胞产品国家时间商品名（公司）细胞来源适应证产品类别1997.08CarticelTM（Genzyme公司组织修复）自体软骨细胞股骨髁软骨缺损修复生物药2007.10Epicel®（Genzyme公司生物外科）自体表皮细胞大面积烧伤医疗器械2010.04Provenge®（Dendreon公司）自体外周血单核细胞无症状或轻微症状的转移性激素难治性前列腺癌生物药2011.06Laviv®（Fibrocell科技有限公司）自体成纤维细胞成人中度至重度鼻唇沟皱纹生物药美国2012Gintuit（OrganogenesisInc）牛胶原异基因角质细胞与成纤维细胞牙龈黏膜疾病生物药2009.10ChondroCelect®（TigenixNV公司）自体软骨细胞成人单一症状性膝关节股骨髁软骨缺损修复先进技术治疗医学产品（ATMP）2013.06MACI（丹麦Genzyme生物外科有限责任公司）自体软骨细胞成人骨修复ATMP欧盟2013.09Provenge（英国Dendreon有限公司）自体外周血单核细胞晚期前列腺癌ATMP2007.10JACE（日本组织工程有限公司）自体表皮大面积烧伤医疗器械日本2012.07JACC（日本组织工程有限公司）自体软骨细胞膝关节软骨缺损医疗器械表2全球已经上市的干细胞产品国家上市时间商品名（公司）细胞来源适应证2009.12Prochymal（美国Osiris公司）人异基因骨髓来源间充质干细胞儿童急性移植抗宿主病（GvHD）和Crohn病美国2011.11Hemacord（纽约血液中心）脐带血造血祖细胞用于异基因造血干细胞移植遗传性或获得性造血系统疾病2011.07Hearticellgram-AMI（FCB-Pharmicell公司）自体骨髓间充质干细胞急性心肌梗死2012.01Cartistem（Medi-post公司）异体脐带血来源间充质干细胞退行性关节炎和膝关节软骨损伤韩国2012.01Cuepistem（Anterogen公司）自体脂肪来源间充质干细胞复杂性克隆病并发肛瘘加拿大2012.05Prochymal（美国Osiris公司）异体骨髓干细胞GvHD欧盟2015.02Holoclar（意大利ChiesiFarmaceutici）自体人角膜上皮细胞（含干细胞）中度至重度角膜缘干细胞缺乏症日本2015.09Temcell（日本JCRPharmaceuticals与Mesoblast）异体间充质干细胞GvHD表3美国、欧盟、日本对于细胞治疗产品的概念界定国家管理分类概念界定产品类别美国人类细胞、组织及相关产品（HCT/Ps）是指含有人类细胞或组织，可通过植入、移植、静脉输注等方式转入受者体内的产品生物药、医疗器械欧盟先进技术治疗医学产品（ATMP）是指含有经过处理的被改变了生物学特性的细胞或者组织，可以用于疾病的治疗、诊断或者预防先进治疗产品日本再生医学产品是指由含有或由自体或者同源人类细胞或组织组成的药物或医疗器械，用于化学治疗、改变生物学特性和进行人工基因操作增殖或激活细胞用于治疗疾病或组织修复再生再生医学产品性也有显著差异，同时新型基因工程技术的介入使得细胞治疗领域更为复杂，这使得细胞治疗的监管充满挑战，因此目前各国对于细胞治疗产品上市都呈审慎态度。依据细胞的增殖性，细胞治疗产品可分为干细胞产品与成体细胞产品；成体细胞只具备局部修复能力，但没有增殖的潜力，因此风险性相对较低。干细胞具备增殖的潜力，使得干细胞临床治疗仍存在许多无法避免的危险因素，如干细胞及其衍生物的安全性、纯度、稳定性和有效性难以保证，其次干细胞的自我更新和非目的性分化无法控制，极易形成畸胎瘤或肿瘤；而且干细胞及其衍生物进入人体后如何控制使其不产生异位组织和部位迁移同样非常重要。干细胞中，自体造血干细胞、间充质干细胞、神经干细胞、脂肪干细胞等成体干细胞移植，相对来说比较安全[4]。据细胞的来源，细胞治疗产品可以分为自体细胞、同源异体细胞、异种细胞等，由于生物体具有排异性，异体与异种细胞在临床治疗中风险相对较高，治疗效果不确定性较高。从已上市细胞治疗产品来看，目前临床上市的大多为自体细胞类产品。中国医药生物技术2016年12月第11卷第6期ChinMedBiotechnol,December2016,Vol.11,No.64933细胞治疗审批监管法规政策框架虽然不同国家卫生与药监管理体系职能有所不同，从监管与审批来看细胞治疗产品与临床应用总体分为两条路径，一是以药物或医疗器械产品由药品监管部门进行临床准入与应用的监管审批，需要严格遵循药物产品审批的流程。二是医疗技术由卫生部门进行监管，在医院直接进行临床应用，不同国家法规界定的细胞治疗类型与应用有所差异。3.1美国美国在细胞治疗领域已经形成了完善的法规监管框架，由上位法律、法规、管理制度与指南三层组成其法律法规体系（表4）。美国细胞、组织或基于细胞、组织的产品（humancells,tissues,orcellularortissue-basedproducts,HCT/Ps）属于人类组织和细胞类产品范畴[5]，分为PHS351产品与PHS361产品两大类管理，PHS351产品由FDA的生物制品评估研究中心（CBER）统一负责审批，PHS361产品可以在医院直接进行临床应用。3.1.1法律法规从法律层面，细胞治疗管理的法律依据来自于两个国会法案，即《美国食品、药品和化妆品法案》（FD&CAct）及《公共卫生服务法案》（PHSAct）。《美国联邦条例》（CFR）是FDA管理要求的构建基础，昀适用于干细胞的法规是对提交研究性新药申请要求做出的规定（21CFR312），以及关于现行药品生产质量管理规范的法规（21CFR210&211）。《现行药品生产质量管理规范》（cGMP）是根据CFR中的21CFR210和211条制定的，其中的原则适用于干细胞产品，包括制造产品设备的物理特征及在某种设备中制造细胞产品的过程和步骤。美国于2001年发布CFR1271管理法规，并于2005年正式实施。这是细胞治疗审批主要依据的法规，将人体细胞组织分为PHS351产品与PHS361产品两大类管理，PHS351产品属于HCT/Ps分类监管的产品，包括骨、韧带、皮肤、硬脑膜、心脏瓣膜、角膜、外周血干细胞（PBSCs）、脐带血来源前体细胞、经过改造的自体软骨细胞、人工合成基质上的表皮细胞、精子或其他生殖组织。3.1.2指南与规范FDA还与其他细胞治疗领域管理部门、企业、研究机构相互沟通、相互影响，由此形成了一些有关大多数种类生物产品的制造和临床试验的指南规范[6]。在这些共同制定的大量指导性文件中，界定的原则适用于细胞疗法的评估。FDA和NIH之间通过签署正式的谅解备忘录（MOU）协议促进干细胞管理建议的形成。3.1.3审批监管框架FDA生物制品评估研究中心下设细胞、组织与基因治疗办公室，该办公室由人类组织管理、临床评估与药理、细胞与基因治疗三个部门组成，其中细胞与基因治疗部负责接收细胞治疗产品的审批与准入，快速审批程序时间为6~10个月，目前美国已有多种细胞治疗产品上市。表4美国细胞治疗产品主要监管法律法规与指南规范分类名称法律《美国食品、药品和化妆品法案》第520（g）《公共卫生服务法案》PHSActSec.351Sec361美国FDA《联邦规章典集》（CFR）21法规《人体细胞及组织产品的管理规定》21CFR1271指南规范加工人体细胞、组织及基于细胞、组织的产品设备指南人体细胞、组织及基于细胞、组织的产品提供者的资格鉴定人体细胞、组织及基于细胞、组织的供体鉴定细胞和基因治疗产品的有效性试验指南关于人体细胞、组织及基于细胞、组织的产品（HCT/Ps）不良反应的相关调查报告（公共健康服务法第361条和21CFRPart1271）指导草案细胞和基因治疗产品的临床前研究调查评估指南同源使用人体细胞、组织及基于细胞、