HE4课件

热烈欢迎莅临参观指导卵巢癌管理新进展昆明金域刘莹莹内容卵巢癌的概况•卵巢癌是女性生殖系统常见的肿瘤之一•发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌而列居第三位。•平均每100,000女性有2－15人发病。•女性生殖系统恶性肿瘤死亡病例中50%以上死于卵巢癌。•晚期卵巢癌5年生存率约30％，早期卵巢癌患者5年生存率可达90％。•早期诊断是改善卵巢癌患者预后的关键。•一个难题：无成熟的早期诊断方法；•二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发；卵巢癌流行病学资料•20%女性诊断为附件肿块或囊肿，10%的患者接受卵巢肿块切除手术1•13-21%肿块为恶性肿瘤2•女性疑似卵巢癌的比例非常高•发病率为2-15/10万女性•发病率稳定持续上升卵巢癌早期诊断生存率大大改善0102030405060708090StageIStageIIStageIIIStageIV94%46%5年生存率•局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）：5-95%•远处转移：10-17%I期为局限性卵巢癌诊疗情况一个难题1.一个难题：无成熟的早期诊断方法2.两个70%：确诊时70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%会复发卵巢癌两个70%如何早期正确的诊断卵巢癌•现存诊断流程难以作出正确诊断•家族史•腹部/盆腔检查•CA-125•经阴超声检查•CT•胸片•胃肠功能评估•血常规•生化检查探查手术组织病理检查TVU(经阴超声检查)：卵巢肿块形态学的基本检查盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状卵巢癌诊断面临的挑战•诊断常用的两种方法：经阴超声检测(TVU)和CA125(目前认为卵巢癌生物标志物的金标准)•TVU不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累假阳性和假阴性比例太高临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难卵巢癌的生物标志物•敏感性低：只有50%的Ⅰ期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现升高•特异性低：妇科良性疾病和其他系统的恶性疾病也可表现出升高，某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125升高的情况•减少卵巢癌肿瘤标志物假阴性的情况•更好的敏感性和特异性•早期发现I/II期的卵巢癌卵巢癌的生物标志物有无比CA125更优秀的指标？HE4-人附睾蛋白4HumanEpididymisProtein4•1991年由Kirchhoff等从男性附睾中发现HE4，发现其基因定位在染色体20q12-q13.1，全长为12kb左右，由5个外显子和4个内含子组成，编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性，是一种酸性蛋白质。•1999年Schummer等发现HE4mRNA在卵巢癌组织中高表达，而在癌旁组织中不表达。•2007年HE4EIA试剂盒开发成功（Fujirebio-CANAg)。•2008年FDA批准HE4用于卵巢癌监控。HE4的临床研究结果HE4水平与年龄相关0204060801001204040-4950-5960-6970Age(years)HE4(pmol/L)95thpercentileMedian表观健康女性不同年龄的HE4水平HE4的临床意义与病理组织分型有关HE4水平越高，提示病变恶性程度越高a卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P0.05,P0.01b交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P0.05Elecsys®HE4临床评估HE4用于卵巢癌的监测HE4阴性变化的患者出现肿瘤的可能性低疾病状态改变的配对研究(100例患者)HE4水平的变化进展未进展合计20%295281≤20%21273294Total50325375•84.0%(273/325)HE4阴性的患者未出现肿瘤的进展•整体符合率80.5%(302/375)HE4和CA125用于卵巢癌的治疗监测HE4更好的反应治疗效果程红艳等.《中国妇产科临床杂志》2011年第12卷第3期HE4的临床意义随访病例报告02004006008001000120001234567891011随访测定时间（月）HE4CA125绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的随访结果：•第6个月HE4开始升高，112pmol/L•第8个月HE4水平达168.3pmol/L，•第8.5个月迅速升高至993pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗•第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降•CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显卢仁泉等.中华检验杂志，2009，第32卷，第12期HE4的临床意义评估卵巢癌的预后上皮性卵巢癌的无疾病生存（A）和总生存时间（B)与HE4的关系CA125与HE4相互补充050010001500200025003000350040004500500055006000650070007500800085000123456789101105001000150020002500300035004000450050005500600065007000750080008500010020030040050060070080090010001100120013001400150016001700180019002000210022002300HE4EIA(pM)ArchitectCA125II(U/mL)PDSSRSPDMonthsfromInitialDrawCA125(U/mL)HE4(pM)051015202530354045505560657075808590951001050.00.40.81.21.62.02.42.83.23.64.04.44.85.25.60510152025303540455055606570758085909510010505101520253035404550556065707580859095100105HE4EIA(pM)ArchitectCA125II(U/mL)PDSSMonthsfromInitialDrawCA125(U/mL)HE4(pM)•多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高HE4和CA125来源于不同的组织某些卵巢癌，CA125显著升某些卵巢癌，HE4显著升高卵巢癌肿瘤标志物联合检测Sensat95%SpecAUCCA12543.3%0.84HE472.9%0.91CA125+HE476.4%0.91HE4和CA125的联合应用CA125联合HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性(1)HE4+CA125联合应用可减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊HE4和CA125的联合应用(2)早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌HE4:分期较早卵巢癌的早期诊断CA125:对晚期卵巢癌有较好的临床意义HE4和CA125的联合应用(3)更好的鉴别诊断子宫内膜异位症Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高HE4和CA125的联合应用(4)改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估•HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度•使用ROMA指数可以更好将风险分级•ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类通过ROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群ROMA指数罗氏的参考值ElecsysHE4和ElecsysCA125II联合应用的cut-off值的特异性设置为75%：绝经期前的女性ROMA指数11.4%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数11.4%=上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性ROMA指数29.9%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数29.9%=上皮性卵巢癌的低风险组总结卵巢癌早期诊断的高灵敏度标志物HE4联合CA125改善卵巢癌的管理能有效的对卵巢良性包块、囊肿和卵巢癌进行鉴别诊断卵巢癌的治疗监测，早期发现复发和转移，卵巢癌预后评估地区送检标本数阳性例数阳性率昆明地区558例67例12%楚雄地区168例20例11.9%大理地区149例27例18%保山地区290例53例18%玉溪地区348例17例5%版纳地区415例41例10%文山地区840例68例8%总计2768例293例10.6%Thanks!敬请指导!