药物临床试验方案设计规范

1药物临床试验方案设计规范南京医科大学第一附属医院翁亚丽2临床研究方案设计的基本原则临床试验方案包括的内容各期临床试验方案设计要点临床试验方案设计模板3临床研究方案设计的基本原则《赫尔辛基宣言》(2000年)我国《药物临床试验管理规范》（GCP）（2003年）我国《新药临床研究指导原则》《中华人民共和国药品管理法》（2002年）我国《药品注册管理办法》（2002年）WHO的GCP指导原则（1993年）ICH-GCP指导原则（1997年）4临床研究方案设计的基本原则临床试验方案包括的内容各期临床试验方案设计要点临床试验方案设计模板5临床试验方案包括的内容试验题目要求：能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型、临床试验的分期和研究目的格式：“XX药与XX药对照治疗XX（病症）的有效性和安全性的随机、双盲、多中心XX期临床试验方案”。举例：利福昔明胶囊与氧氟沙星胶囊对照治疗成人急性肠道感染的有效性和安全性的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验方案”。6临床试验方案包括的内容试验目的，试验背景，药物的组方，适应症，国内外临床研究现状，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能的药物不良反应、危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能7临床试验方案包括的内容申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址、国家食品药品监督管理局批准临床试验的批准文号8临床试验方案包括的内容试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平设计方案的类型：平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等随机化分组方法：完全随机化分组、分层随机分组组、配对或配伍随机分组等盲法的形式单盲、双盲、三盲或第三者盲多中心还是单一中心试验。9临床试验方案包括的内容受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法入选标准：用清单的方式列出疾病的诊断标准（尽可能有定量检验指标的上、下限）入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求其它相关的标准，如年龄、性别等患者签署知情同意书应作为入选的标准之一10临床试验方案包括的内容排除标准可能影响研究结果的评估从保障受试者安全角度考虑估计不能依从方案步骤或准时随访者11临床试验方案包括的内容剔除标准：从研究者和受试者两方面考虑。如果研究者从医学角度考虑受试验者有必要中止试验，或患者自已要求停止试验，受试者均可以中途撤出。12受试者纳入后发现不符合入选标准者；受试者发生严重不良事件；受试者依从性差或不能遵守试验要求者；从医疗上或受试者利益上考虑不宜继续进行试验；受试者自己要求退出；病人怀孕；试验期间合并应用其他同类药物或使用影响本研究的其他治疗方法者；试验期间同时参加其他临床研究者；申办者要求中止试验；研究者认为需要中止试验；13临床试验方案包括的内容脱落病例定义所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均有权利随时退出临床试验，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定观察周期的受试者，称为脱落病例。处理当患者脱落后，研究者应尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目，并填写试验结论表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良反应而脱落者，经随访最后判断与试验药物有关者，应必须记录在CRF中，并通知申办者。原因对于任何脱落病例，研究者必须在CRF表中填写脱落的原因，一般情况下有6种，即不良事件、缺乏疗效、失访（包括受试者自行退出）、被申办者中止和其他。14临床试验方案包括的内容根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数SFDA发布的《药品注册管理办法》中的规定依据统计学要求15属注册分类1和2的新药，应当进行临床试验临床试验的病例数应当符合统计学要求临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例分类一，未在国内外上市销售的药品。分类二，改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品。16属注册分类1和2的新药，应当进行临床试验避孕药I期临床试验应当按照本办法的规定进行II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验IV期临床充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作17属注册分类3和4的新药应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对分类三：已在国外上市销售的原料药及其制剂；已在国外上市销售的复方制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。分类四：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂.18属注册分类5的新药口服制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对分类五：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。19注册分类6中的口服固体制剂口服固体制剂应进行生物等效性试验，一般为18至24例；口服固体制剂难以进行生物等效性试验的，可进行溶出度、释放度比较试验分类六：已有国家药品标准的原料药或者制剂。非口服制剂20临床试验方案包括的内容试验用药品的剂型剂量给药途径给药方法给药次数疗程合并用药的规定对包装和标签的说明21临床试验方案包括的内容以药代动力学和药效学研究作为理论基础分别叙述试验药和对照药的名称（商品名和化学名，成份组成）、剂量规格、外观、生产单位和批号。所有试验药品均应有药检部门的检验报告。22临床试验方案包括的内容明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使用的药品名称。药品包装的材料（瓶装或塑铝卡包装），每个包装中所含药品的数量，如果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组成，每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号、药物名称、数量、服法、贮存条件，并写上“仅供临床研究用”和药物供应单位。23对照药的种类：安慰剂（阴性对照药）、阳性对照药安慰剂对照的试验应该采用优效性设计。安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效，检测“绝对”有效性和安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影响降到最低。应符合安慰剂制备要求，安慰剂对照不用于急、重或有较重器质性病变的病人，常用于轻症或功能性疾病患者。对照药确定的依据及合理性24阳性对照可以采用等效性、非劣性设计或优效性设计。阳性对照试验具有伦理和实际的优点，能提供更多的安全性信息。但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果，样本量可能非常大。必须是在相关专业领域内得到学术界公认的、对所研究的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物，特别是在最近药典中收载的药物。原则上应选同一家族药物中公认较好的品种。且与受试药有相同结构、相同药理作用、相同作用机制、相同剂型、相同给药途径的同一类药物。有时可以和试验药不同结构类型、不同家族但具有类似作用的药物。阳性对照药应为国家正式批准上市、临床应用广泛、疗效确切的药物。试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药。对照药确定的依据及合理性25临床试验方案包括的内容拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等临床和实验室检查的项目应围绕试验药主要疗效指标和次要疗效指标设计，并需考虑安全性评估指标。26临床试验方案包括的内容试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件试验期间观察医生应按每位患者就诊先后顺序和药品编号发放药品，该药品编号将在整个试验过程中保持不变。每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品，应交代每个阶段患者将获药品的数量，每次随访发药时，观察医生应及时填写药品发放登记表。每次随访时，观察医生详实记录患者接受、服用和归还的药品数量，用以判断受试者眼药的依从性如何。研究用药由研究单位统一保存。应有药品保管的温度、环境要求等。27临床试验方案包括的内容临床观察、随访和保证受试者依从性的措施中止临床试验的标准，结束临床试验的规定受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续28临床试验方案包括的内容疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析主要指标选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准数量应严加控制如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指标，作为主要研究指标。29临床试验方案包括的内容主要终点评价消化性溃疡疗效观察指标——胃镜抗乙肝病毒药物主要疗效指标HBVDNA105copies/mL或log10HBVDNA下降≥2的发生率HBeAg血清转换的发生率（HBeAg消失和抗HBeAb出现）30临床试验方案包括的内容次要终点评价药物其他作用，可以与主要终点相关或不相关。抗乙肝病毒药物HBV-DNA阴转率(103拷贝/毫升)HBeAg消失率HBsAg消失或/和抗HBsAb出现的发生率ALT复常率联合应答率：HBeAg消失+HBVDNA105拷贝/mL或log10HBVDNA下降≥2+ALT复常31临床试验方案包括的内容次要指标与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需明确说明与定义疗效综合指标有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定疗效综合指标（全局评价指标）。此时该类指标往往有一定的主观成份，作为主要指标时应慎重。32临床试验方案包括的内容有效性评价也可采用4级评定标准痊愈（Cure）：症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。显效（MarkedlyImprovement）：以上4个方面之一未恢复正常。进步（Improvement）：有2个方面未恢复正常。无效（Failure）：治疗3天后无变化或恶化。33临床试验方案包括的内容不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归对不良事件均按5级标准评定是否与药物有关。1-与药物有关2-很可能与药物有关3-可能与药物有关4-可能与药物无关5-与药物无关不良反应率以1＋2＋3的病例数总和作为分子，全部可供不良反应评价的入选病例作为分母34不良事件与试验药物的相关性评价不良反应评价标准（包括症状、体征、试验指标）A、不良事件出现的时间与用药时间吻合；B、不良事件与该药的已知不良反应有关；C、不良事件不能用其他原因解释；D、不良事件在停药后消失；E、不良事件在给药后再现。ABCDE肯定有关＋＋＋＋＋很可能有关＋＋＋＋？可能有关＋＋±±？可能无关＋－±±？无关－－－－－＋表示肯定，－表示否定，±表示难以肯定或否定，？表示情况不明35临床试验方案包括的内容不良反应评价5级标准改为7级标准。1，2，3，4与上同，5改为很可能与药物无关，6为与药物无关，7为不可评价36不良事件与试验药物的关系评定标准5级评定7级评定肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能无关很可能无关肯定无关可能无关肯定无关无法评定37不良事件程度分级轻度：有症状出现，但能很好耐受，不需对症处理及停药；中度：症状影响正常生活，病人难以忍受，需停药或对症处理；重度：症状严重，危及病人生命，致死或致残，需立即停药或紧急处理。38临床试验方案包括的内容严重不良事件的处理必须明文规定发生在临床试验期间的任何严重不良事件，必须在24小时内报告研究单位的主要研究者、临床研究负责单位的主要研究者和药品临床研究基地伦理委应会、申办单位等有以上单位联系人和联系电话、传真等内容立即报告当地药品监督管理当局和卫生行政领导。随访未缓解的不良事件，所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或