北大医学研究生课程-分子免疫学-MHC

主要组织相容性复合体MHC（Majorhistocompatibilitycomplex）一.概念组织相容：不同个体间的组织的相容性MHC是受遗传控制的，代表个体特异性的主要组织抗原系统，参与器官移植排斥，免疫应答调控。除无颌类以外，所有脊椎动物都拥有MHC人的MHC通常称为HLA（humanleukocyteantigen）MHC的发现20世纪40－50年代的研究确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥主要由定位在17号染色体上的H-2基因决定建立两个遗传背景不同的小鼠近交系（如A、B两个品系）A与B杂交后代与亲本回交建立小鼠同类系（congenicmice，即除特定基因外遗传背景高度一致的近交系小鼠品系），通过后代小鼠能否接受某一亲本的皮肤移植物来确定组织相容性基因（histocompatibilitygenes）的染色体位置发现位于17号染色体的H-2(histocompatibility-2)基因是主要的控制移植排斥的基因H-2基因特点：在移植排斥中起主要作用；本身含多个功能相近的基因座位，形成一复合体－－引入“主要组织相容性复合体”的概念CONGENICMOUSESTRAINSStrainAStrainA.BSelectedLocusIntra-H2RecombinantCongenicMouseStrainsStrainAStrainA.BStrainA.B(R1)StrainA.B(R2)KISDStrainBH2MHC是决定同种移植排斥的主要抗原H-2b受者小鼠MHC与供者相同而其它遗传背景不同，H-2d受者小鼠与供者除MHC外其它遗传背景完全相同H-2b小鼠H-2b小鼠H-2d小鼠小鼠MHC=H-2人MHC=HLAJeanDausset(1916-2009)20世纪50年代发现HLA系统NobelPrize1980二.MHC基因及分子人MHCHLA（Humanleukocyteantigen）位于6号染色体短臂，共3400kb通过大规模基因测序，99年10月28日在Nature杂志报道了HLA全基因序列已发现在此区域有约224个基因，多数基因尚不知功能2004年增加延伸的（extended）MHCI类和II类基因区，即xMHC区，约7.6Mb小鼠MHCH2，位于17号染色体狗MHCDLA，兔MHCRLA人HLA复合体的结构ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCEAGFRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六对染色体HumanxMHCGeneMap传统上分为MHCI，II，III类基因；近年来倾向于分为以下两类：经典的MHCI，II类：基因产物的主要生理功能是呈递抗原，多态性丰富；即通常所说的“MHC基因”免疫功能相关基因：传统的MHCIII类基因，非经典MHCI，II基因。xMHC基因区主要两大基因簇：组蛋白基因簇和tRNA基因簇分类：(一)经典MHCI类和II类基因小鼠H-2：定位于17号染色体；I类基因：K、D、L；II类基因：Ab、Aa、Eb、Ea。人HLA基因：定位于6号染色体；I类基因：B、C、A；II类基因：DP、DQ、DR亚区，每个亚区由两个或两个以上基因座组成，分别编码分子量相近的α链和β链(二)HLA分子1、HLAI类分子：链和2微球蛋白（2-microglobin）组成的异源二聚体；链胞外有3个结构域1，2，3，1，2组成抗原肽结合槽；所有有核细胞表达。2微球蛋白基因不在MHC基因区，人2微球蛋白基因的位于15号染色体；小鼠在2号染色体。MHC与抗原形成复合物2、HLAII类分子：分子量相似的链和链组成的异二聚体分子；1，1形成抗原肽结合槽；B,DC,M等表达。HLAII类分子的结构MHCclassIMHCclassIICleftgeometryPeptideisheldinthecleftbynon-covalentforcesHLA-I与HLA-II分子的组成与结构HLA-IHLA-II肽链2m分子量（kDa）胞外区结构域、、m、、肽结合单位CD4/CD8结合部位（与CD结合）（与CD结合）HLA编码基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB组织分布所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞、B细胞和活化T细胞（三）免疫功能相关基因（一）血清补体成份编码基因：C4B，C4A，BF，C2。（二）抗原加工提呈相关基因：1、低分子量多肽基因：LMP2，LMP7；2、抗原加工相关转运体基因：TAP1，TAP2；3、TAP相关蛋白基因；4、HLA-DM，DO基因。（三）非经典的I类基因：HLA-E(杀伤细胞表面抑制性受体CD94/NKG2A,CD94/NKG2C的配体)，HLA-G(杀伤细胞免疫球蛋白样受体KIR的配体)。（四）炎症相关基因：TNF家族，IkB基因，MICA/B，HSP70等。12三、MHC基因的多态性现象相关概念多态性：是指在一随机分配的群体中，染色体同一基因座位（或多态性标记位点）有两种以上基因型。复等位基因：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。在群体中占据某同源染色体同一座位的两个以上的、决定同一性状的基因经典的MHCI类和MHCII类基因是基因组中多态性最丰富的基因某些MHCIII类基因也具有高度多态性，如Bf基因已检出20多种变异体MHC多态性能防止快速进化的病原微生物针对宿主的攻击，保护生物群体的生存。SomeMHCGenesareHighlyPolymorphicAdaptedfrom的复等位基因的命名NomenclatureIndicatesHLAtheHLAregionandprefixforanHLAgeneHLA-DRB1aparticularHLAlocusi.e.DRB1HLA-DRB1*13agroupofalleleswhichencodetheDR13antigenHLA-DRB1*13:01aspecificHLAalleleHLA-DRB1*13:01Nanullallele,anallelewhichisnotexpressedHLA-DRB1*13:01:02anallelewhichdiffersbyasynonymousmutationHLA-DRB1*13:01:01:02anallelewhichcontainsamutationoutsidethecodingregionHLA的复等位基因的命名HLA-A*24:09NANullallele,anallelewhichisnotexpressedHLA-A*30:14LAnalleleencodingaproteinwithsignificantlyreducedor'Low'cellsurfaceexpressionHLA-A*24:02:01:02LAnalleleencodingaproteinwithsignificantlyreducedor'Low'cellsurfaceexpression,wherethemutationisfoundoutsidethecodingregionHLA-B*44:02:01:02SAnalleleencodingaproteinwhichisexpressedasa'Secreted'moleculeonlyHLA-A*32:11QAnallelewhichhasamutationthathaspreviouslybeenshowntohaveasignificanteffectoncellsurfaceexpression,butwherethishasnotbeenconfirmedanditsexpressionremains'Questionable'HLA的复等位基因的命名（续）：anallelewhichhasbeenshowntohave'Low'cellsurfaceexpressionwhencomparedtonormallevels.S：anallelespecifyingaproteinwhichisexpressedasasoluble'Secreted'moleculebutisnotpresentonthecellsurface.C：analleleproductwhichispresentinthe'Cytoplasm'butnotonthecellsurface.A：'Aberrant'expressionwherethereissomedoubtastowhetheraproteinisexpressed.Q：analleleis'Questionable'giventhatthemutationseenintheallelehaspreviouslybeenshowntoeffectnormalexpressionlevels02004006008001000120014001600HLA-AHLA-BHLA-CHLA-EHLA-FHLA-GHLA-DRAHLA-DRB1HLA-DRB2-9HLA-DQA1HLA-DQB1HLA-DPA1HLA-DPB1#PROTEINSHLA基因的多态性现象－－与普通多态性基因的差别典型MHC基因的多态性较普通的多态性基因复杂得多（如与ABO血型抗原基因比较）不同复等位基因间差异明显多态性变异较为集中于HLA分子与抗原肽结合部位的结构域1210864220406080100120140160180200220CP,TM,CHLA－DRβ分子的多态性四、MHC基因复合体遗传特征单元型（haplotypes）遗传方式单元型：同一条染色体上紧密相连基因的组合HLA单元型：同一条染色体上不同HLA基因的组合。HLA基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。某一个体HLA抗原特异性型别称为表型。共显性：一对等位基因的两个成员在杂合体中都表达的遗传现象。连锁不平衡子女与父母有一半HLA相同子妹间1/4机率完全相同；1/2机率一半HLA相同162352401016abcdacadbcbd162401610162352402351016•MHC的共显性表达MouseMHC连锁不平衡连锁：处于同一条染色体上的基因遗传时较多地联系在一起的现象基因频率：是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。假设两个基因座的两个等位基因，其频率分别是p1和p2，若它们之间的重组是随机的，其联合的频率，即单元型频率h是p1Xp2，这样的结果即为连锁平衡。如果h比预期的随机重组值高或者低，说明两个基因座存在连锁不平衡HLA连锁不平衡举例单元型频率（％）ABD观察值期望值A1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw23.91.8HLA连锁不平衡的可能起因紧密连锁基因座的某些等位基因的组合使携带者具有选择优势，因而可以长期存在据推测传染病是维持其多态性和连锁不平衡的最重要选择力量五.MHC结合的分子